GİRİŞ

Evli bir çiftin herhangi bir doğum kontrol yöntemi uygulamamalarına ve düzenli, normal bir cinsel yaşantıları olmasına rağmen gebeliğin oluşmamış olması infertilite olarak kabul edilmektedir. İnfertilite olgularının 1/3’ ünde erkek, 1/3’ ünde kadın, diğer 1/3’ ünde ise her iki cins birlikte sorumludurlar. Bu nedenle erkek faktörünün olguların yaklaşık yarısında bulunduğu ve araştırılması gerektiği açıktır.

ERKEKTE İNFERTİLİTE NEDENLERİ

Fertilite, erkek ve kadın üreme sistemlerinin anatomik ve fonksiyonel olarak normal çalışmalarına bağlıdır. Gebe kalınmasını önleyen çok sayıda faktör mevcut olup, bunların birlikte görülme şansları ise çok yüksektir. Gerek kadında gerek erkekte gerekse her ikisinde bu faktörlerden biri veya daha fazlası mevcut olabilir. Bu nedenle infertilite araştırması çiftin ortak bir problemi olarak ele alınmalıdır. İnfertilite nedoeniyle tetkik edilen çiftlerin % 40 ında birden fazla etyolojik neden söz konusudur. Bunların yaklaşık % 33 ünde iki, % 7 sinde ise üç veya daha çok etken rol oynamaktadır.% 10 civarında ise infertiliteye neden olabilecek herhangi bir neden bulunmamaktadır.Erkek faktörü, kadında servikal yada tuba uterinalara ait patolojiler ile endokrinolojik faktörlere hemen hemen aynı sıklıkta rastlanılırken (% 20-30), koital nedenler, zamanlama hataları, koit sıklığı veya lubrikanların kullanılması gibi nedenlerle çok daha az karşılaşılmaktadır.

Çiftlerin yaklaşık % 15 i istemelerine rağmen çocuk sahibi olamamaktadırlar.Bunların % 33 ünde erkek faktörü sorumlu olarak bulunurken,% 20 sinde ise diğer patolojilere eşlik eder niteliktedir. Bunun anlamı infertil çiftlerin yaklaşık yarısında erkeğe ait patolojiler söz konusudur. Erkekte tek bir faktörün infertilite nedeni olması oranı % 8 olup sıklıkla birden fazla faktör birarada bulunabilir. Genel olarak primer infertilite tanımı eşlerin istemelerine ve herhangi bir gebeliği önleyici yöntem kullanmamalarına rağmen en az 1 yıl içerisinde çocuk sahibi olamaması anlamında kullanılmaktadır. Ama günümüzde bu süreden çok daha öncedoktora başvurma eğilimi görülmektedir.

İnfertilite araştırmasına öncelikle erkekten başlanılması gerekirse de, infertilitenin her iki eşi de ilgilindiren bir problem olduğu unutulmamalıdır.Çiftlerin %16 sında her iki eşi de ilgilendiren birden fazla faktörün fertiliteyi bozduğu gösterilmiştir. Buradan multifaktöriyel infertilitenin sık görülebileceği anlaşılmaktadır.Sadece bir etken üzerine gidilerek tedaviye çalışılması vakit kaybına yol açabileceği gibi gebelik şansını da düşürecektir. Bu nedenle sistemik ve tam bir araştırmayla çiftlerin değerlendirilmeleri önem kazanmaktadır.

ERKEK İNFERTİLİTESİNDE TANISAL YAKLAŞIMLAR

1) ANAMNEZ:

I. Seksüel öykü: Süre, dogum kontrolü, potans, sıklık zamanlama
II. Özgeçmiş:

• Önceden geçirilen hastalıklar (kabakulak, prostatit, epididimit,tbc.,cinsel hastalıklar)
• Travmalar
• Cinsel gelişim ve bozuklukları (kriptorşidizm, jinekomasti, puberte yaşı vb.)
• Genital bölgelere ait geçirilmiş operasyonlar
• Konjenital anomaliler
• Sistemik hastalıklar (DM, hepatit,böbrek yetm., karaciğer hast. vb.)
• İlaç, sigara, alkol ve uyuşturucu madde kullanımı

III. Aile öyküsü

2) FİZİK MUAYENE:

I. Genel fizik muayene: Pulmoner, kardiovasküler sistemler, tiroid, kıllanma, jinekomasti vb.
II. Genital muayene: Penis gelişimi, hipospadias, epispadias, varikosel, testislerin muayenesi, epididim ve duktus deferens muayenesi, rektal muayene vb.

3) RUTİN LABORATUAR TETKİKLERİ:

• İdrar sedimenti ve kültürü
• Kan tablosu (anemi, lökositoz, üre, kreatinin vb.)
• Transaminazlar, hepatit markerları, tiroid hormonları

4) İLK BASAMAK ÖZEL TESTLER:

• Semen analizi (spermiyogram)
• CASA (Computer asisted sperm analysis) ve Flow sitometri
• İlave parametreler (pH, semende fruktoz vb.)
• Hormonal değerlendirme (FSH, LH, prolaktin, serbest ve total testesteron)

5) İKİNCİ BASAMAK ÖZEL TESTLER:

• ASA (Anti sperm antikorlar)
• Beyaz küre
• Genital trakt kültürü
• Testis biyopsisi
• USG ve TRUS
• Vazografi
• Spermatozoanın fonksiyonel değerlendirilmesi

– Post koital testler
– Akrozom reaksiyonu ve akrozin ölçümü
– Sperm penetrasyon assay (SPA)
– Hemizona assay (HZA)
– Hipoosmotik şişme testi (HOS)

ERKEK İNFERTİLİTESİNDE TEDAVİ

Evli çiftlerin yaklaşık % 15’ini etkileyen infertilitede olguların % 25’inde belirli bir neden bulunmamaktadır. İnfertil erkeklerin tedavisinde farmakolojik yaklaşımlarla spermatogenez kalitesinin iyileştirilmesi amaçlanırken, yardımcı üreme teknikleriyle de bozulmuş semen içeriği düzeltilmeye çalışılır. Hastaların büyük kısmında başlangıçta spesifik bozukluklar düzeltilerek ya da ampirik yöntemler kullanarak semen kalitesinin iyileştirilmesi düşüncesiyle tedaviye başlanılmaktadır. Ancak, farmakolojik bir tedavi planlıyorsa bunun en az bir spermatogenez siklusu içine alacak şekilde 3 ay veya daha fazla süreyle kullanılması gerektiği unutulmamalıdır. Eğer bunda başarısız kalınırsa yardımcı üreme teknikleri önerilebilir. Bununla birlikte ampirik tedavide başarı şansının düşük olması nedeniyle bazı infertil çiftler hastaya en uygun tedavi yöntemini de bir arada uygulanmasını tercih edebilirler. Bu nedenle infertilitede hastaya en uygun tedavi yönteminin kişiye göre seçilmesinin gereği ortaya çıkmaktadır.

Sperm parametrelerindeki bozulmanın nedeni her zaman bulunamamaktadır. Çok sayıda otokrin, endokrin ve parakrin mekanizmaların tam bir bütünlük içerisinde çalışması ile kalitatif ve kantitatif yeterli bir spermatogenez sürdürülebilmektedir. Herhangi bir basamaktaki aksaklık, normal fizyolojiyi bozarak fertiliteyi olumsuz yönde etkileyebilir. Bu nedenle ampirik uygulanan, yani etyolojinin bulunamadığı ve etki mekanizması tam olarak izah edilmemiş ilaçların kullanılmasıyla yapılan, ampirik tedavi yöntemlerinde başarı da değişken olmaktadır. Ancak unutulmamalıdır ki infertil çiftler arasında hiç tedavi edilmeseler bile 2-7 yıl içerisinde % 35 inde gebelik görülebilmektedir. O nedenle ampirik tedavi yöntemlerinin sonuçları değerlendirilirken kontrollu çalışmaların yapılmış olmasına dikkat edilmelidir. Aşağıda spesifik bir nedene yönelik ilaç tedavileri ve nedeni bulunamayan infertilite olgularında kullanılan ampirik tedavi yöntemleri tartışılmıştır.

A-MEDİKAL TEDAVİ:

1) HORMONAL TEDAVİ:

HİPOGONADOTROPİK HİPOGONADİZM: Gonadotropin yetmezliğinde normal spermatogenezin başlatılması dışarıdan gonodotrofik hormon veya gonadotropin releasing hormon verilmesiyle mümkün olabilir. Human koryonik gonodotropin (hCG) LH aktivitesine, Human menapozal gonadotropin (hMG) ise hem FSH hem de LH aktivitesine sahiptir.

İZOLE TESTOSTERON YETMEZLİĞİ : Leydig hücre yetmezliğine bağlı primer hipogonadizm nadir görülen bir infertilite nedenidir. Serum testosteronunun normal düzeylere çıkarılabilmesi için testosteron enanthate veya testosteron cypionate kullanılır. Tedavi, 2-3 hafta aralıklarla 200-250 mg parenteral yolla yapılır. Libido ve seksüel fonksiyonlarda düzelme de görülebilir. Bu olgularda normal spermatogenezin başlatılma şansı oldukça düşüktür.

Oral yolla fluoxymesterolone ve 17-alfametil testosteron kullanılır. Mesterolan, günde 25-75 mg veya testesteron dekanoat günde 80-120 mg olacak şekilde oral olarak 100 gün süreyle verilir. Bunların yüksek doz kullanımlarının karaciğer fonksiyonları üzerine olumsuz etkileri bulunmaktadır. Serum transaminaz ve bilüribin düzeyleri yükselebilir. Ayrıca, androjen kullanımına bağlı olarak hepatoma, venüllerde kistik dilatasyon, prostat büyümesi, akne, priapism, jinekomasti ve eritrositoz da görülebilir. Testosteronun 17 pozisyonunda undecanoıc asit ile esterleştirilmesi sonucu elde edilen yeni madde karaciğerde metabolize olmadan önce lenf dolaşımına girer ve buradan hedef organlara gider. Bu nedenle uzun süreli yüksek doz kullanımında karaciğer üzerine daha az toksik etki gösterir.

Diğer bir tedavi yöntemi olan yüksek doz testesteron tedavisi ile LH ve FSH baskı altına alınır ve böylece fonksiyonel kastrasyon yapılmış olur. Testesteron tedavisinin kesilmesiyle birlikte bir rebound etki ortaya çıkar ve spermatogenezde artma, sperm kalitesi ve hareketliliğinde düzelme olur.bu amaçla testesteron i.m olarak haftada 250-500 mg olacak şekilde 4-6 hafta süreyle uygulanır. Yüksek doz testesteron tedavisi endikasyonları arasında tubulus sklerozu, akrozomal enzim defekti ile beraber polizoospermi veya spermatozoon antikoru mevcutiyetidir.

Testesteron verilmesiyle prostat kanseri endüksiyonu mümkündür. Bu sebeple yıllık düzenli rektal muayene ve PSA değerinin kontrolü gerekir.

HİPERPROLAKTİNEMİ : Posterior hipofizden aşırı prolaktin salgılanması infertilite ve seksüel fonksiyon bozukluklarına yol açabilir. Prolaktin seviyesindeki yükselme GnRH’un hipotalamustan salınım düzenini bozabilir yada Leydig hücrelerine LH’nın bağlanmasını engelleyebilir. Serum GTH düzeyi normal yada azalmış, testesteron ise düşmüştür. Hiperprolaktinemiye hipofiz tümörleri, hipotiroidi, karaciğer hastalıkları, fenotiyazinler, trisiklik antidepresanlar ve bazı antihipertansif ilaçlar gibi nedenler sebep olabilir. Olguların bir kısmında belirgin bir neden bulunamaz ve idiyopatik olarak kabul edilibilir.

Tedavi de 1 cm’den daha küçük mikroadenomlarda yada idiyopatik olgularda dopamin agonisti Bromokriptin kullanılır. Bölünmüş dozlar halinde günde 2.5-10 mg verilir. Düşük dozda başlanılarak zamanla yükseltilir. Genellikle ½ tabletle başlanır ve 1-2 haftada 2-3 tablete kadar arttırılır. Olguların çoğunda serum prolaktin düzeyi normale döner ama seminal parametrelerde düzelme ve gebelik oranları her zaman tatminkar değildir.

Daha büyük adenomlarda cerrahi öncesi tümörü küçülmek amacıyla Bromokriptin kullanılabilir.

Bromokriptinin yan etkileri arasında; hipotansiyon (%14), senkop, bulantı, kusma, mide şikayetleri ve yorgunluk mevcuttur.

2)AMPİRİK TEDAVİ YÖNTEMLER:

a- ANTİÖSTROJENLER :

KLOMİFEN SİTRAT : Sentetik, steroid olmayan bir antiöstrojendir. Hipotalamus ve hipofizdeki östrojen reseptörlerine bağlanarak bu organların geri kontrolle ( feed back ) inhibisyonunu önler. Neticede GnRH, FSH ve LH sekresyonları yükselir. Bunların leydıg hücrelerinden testesteron salgısını artırarak ya da FSH yoluyla sertoli hücrelerini uyararak spermatogenezi düzeltmesi beklenir. Klomifen sitrat tedavisi için uygun hasta grubu sperm konsantrasyonunun milimetrede 20 milyondan az olduğu, serum FSH ve LH düzeyleri düşük ya da normal bulunan ve hipofiz GnRH ile uyarıldığı zaman pozitif cevabın alındığı idiyopatik nedenli infertil erkeklerle sınırlıdır. Bazal gonadotropinler yükselmiş ve azoospermisi bulunan olgular ile testis biyopsisi ileri düzeyde bozulmuş olgular tedaviye alınmamalıdır.

Klomifen sitratın günlük dozu 25-50 mg arasındadır. Sürekli ya da 25 günlük kürler şeklinde her ay 5 gün ara verilerek kullanılabilir.Tedavi süresi en az 3-6 ay olmalıdır.Tedavi süresince serum gonadotropin ve testesteron düzeyleri takibederek, testesteronun normal sınırlarda kaldığı emin olunmalıdır. Aksi takdirde çok yüksek devam etmesi spermatogenezi olumsuz yönde etkileyebilir.

Hastaların küçük bir kısmında sperm konsantrasyonu ve motilitesinde düşme yapabileceğinden semen analizleri de sık aralıklarla tekrarlanmalıdır. Klomifen tedavisi altındaki hastaların %5-6 sındabaş dönmesi, bulantı, kilo artımı, allerjik dermatit, jinekomasti ,saç dökülmesi ve görme bozuklukla ortaya çıkabilir. Tedavinin kesilmesi ile kısa bir sürede kaybolurlar. Hormonal tedaviye alınan bütün hastalarda olduğu gibi testisler ve prostat volümü düzenli aralıklarla kontrol edilerek yüksek testosteron düzeyine bağlı ortaya çıkabilecek bir tümörün gözden kaçması önlenmelidir.

Çok sayıdaki çalışma klomifenin semen parametreleri üzerine olumlu etki oluşturduğunu göstermesine rağmen gebelik oranlarında belirgin bir artışa neden olamamaktadır. Olguların % 4-89’unda sperm konsantrasyonlarında düzelme,% 0-70’inde ise motilitede düzelme bildirilmiştir. Buna bağlı olarak gebelik oranları da % 0-90 arasında değişmektedir.Ancak çoğu kez bu oran % 30’un altında kalmaktadır. WHO nun yaptığı bir değerlendirmede seminal parametrelerde veya gebelik oranlarında anlamlı bir düzelme bulunamamıştır. Diğer yandan, sperm dansitesi, motilitesi ve serum FSH düzeylerinde anlamlı yükselmelerin bulunabileceği de gösterilmiştir. Klomifenin invitro şartlarda sperm motilitesi ve fertilizasyon kapasitesini azaltabileceği de gözlenmiştir. Erkek kaynaklı infertilite olgularında Klomifen tedavisinin etkisi tartışılmalıdır. Ancak seçilmiş bir hasta grubunda etkili olabilir. Seminal parametrelerde düzelme yapmaksızın yada fertilizasyon kapasitesini değiştirmeden de bilinmeyen mekanizmalarla gebelik şansını arttırması mümkündür.

TAMOKSİFEN : Klomifen sitrattan daha az etkiye sahip bir antiöstrojendir.Yapısal olarak ve etki mekanizması bakımından klomifen sitrata benzer. Serumda östrojene duyarlı bağlayıcı protein konsantrasyonunda artış yapmaz. Bu üstünlüklerinden dolayı erkek infertilitesinde kullanılmaktadır.

Tamoksifen’in günlük dozu 20-30 mg olup,tedavi 3-6 ay sürmelidir. Önemli bir yan etksi gözlenmemiştir. Karaciğer fonksiyonlarını bozmaz. Bazı olgularda libido artışı ve kilo artımı görülebilir. Sperm konsantrasyonunda % 0 ile %100 arasında artış bildirilirken, gebelik sıklığı genelde % 11-40 olmaktadır. Motilite üzerine fazla bir etkisi bulunmaz. Serum LH, FSH, testosteron ve 17 beta östradiol düzeylerinde yükselme gözlenebilir, ama her olguda seminal parametrelerde yada sperm fonksiyonlarında düzelme görülmeyebilir. Tamoksifen tedavisinden ancak belli bir grup hasta fayda görür.

b-ANDROJENLER : Testislerden salgılanan en önemli androjen testosteron’dur.Oral alındığı zaman barsaklardan absorbe olur ve karaciğere gelerek metabolize edilir. Karaciğerin metabolizasyon kapasitesi ise yaşa bağlı olarak değişir.Endojen testosteron yapımını dışarıdan sağlamak için günde 400-600 mg serbest testosteron verilmesi gerekirki bu da ekonomik olmadığı gibi toksik etkilere de sahiptir .Bu nedenle testosteronun oral kullanımı kısıtlanmıştır. Oysa yeterli bir spermatognez için testis içinde yüksek testosteron suppozutuvarları, nazal sprey,subkutan testosteron pelletleri implantasyonu ya da subkutan yerleştirmeye uygun silastik kapsüller içinde testosteron uygulanımları denenmiştir.

Uzun süre etkisinden faydalanmak amacıyla parenteral kullanılan testosteron esterleri geliştirilmiştir.Bunlar arasında en sık kullanılanları testosteron cypionate(2-4 haftada 1 kez 200-250 mg,12-20 hafta) dır.

Yüksek doz testosteron kullanımı ile hipofizer GTH sekreksiyonu inhibe edilerek azoospermi geliştirilebilir.Testosteron tedavisi kesilince spermatogenez yeniden başlayarak sperm sayısı tedavi öncesine göre daha yüksek düzeylere çıkabilir ( Testosteron rebound tedavisi ). 1-2 hafta aralıklarla testosteron enanthate veya eyprionate parenteral yolla 200-250 mg verilerek yaklaşık 5 ay içerisinde azoospermi geliştirilebilir. Enjeksiyonların kesilmesini takiben 3-6 ay sonra spermatogenez yeniden başlayabilir. Çeşitli çalışmalar bu tedavi ile seminal parametrelerde %20-67 düzelme ve %14-41 gebelik olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte başarılı olunmayan uygulamalar da vardır. Charny ve Gordon azospermik 38 hastada testesteron rebound tedavisini uygulamışlar ve gebelik oranını %8 olarak bulmuşlardır. Ciddi oligozoospermisi bulunan (0.1milyon/ml’den az) bazı hastalarda başarılı olduğu bildirilmişse de, çoğu merkez bu uygulamayı terketmiştir.

Diğer ampirik tedavi yöntemlerinde olduğu gibi androjen tedavisine cevap veren bir hasta grubu bulunmakla birlikte, bu grubu kesin olarak belirlemek çok güçtür.

c-GONADOTROPİNLER:

Hipogonadotropik hipogonadizm’de hormonal tedavi ile başarılı sonuçların alınması ve serum gonadotropin düzeyini ölçmede kullanılan RIA’nın biyolojik aktif GTH düzeylerini tam anlamıyla yansıtıyor olmaması, normogonadotropik oligozoospermi olgularında gonadotropinlerin kullanımını gündeme getirmiştir.Burada amaç testislerde testosteron yapımını artırarak spermatogenezi uyarmak ya da bilinmeyen bazı mekanizmalarla germinal epitel üzerine etkide bulunulmasını sağlamaktır. İlk olarak Glass ve Holland; 20 hastaya 1-3 ay boyunca haftada 3 kere 5000 IU hCG verdiler ve semen parametrelerinde %60 düzelme ve %35 gebelik oranı gibi oldukça yüksek bir başarı elde ettiler. Ltton ve Mrouch oligospermik hastalara tek başına hMG uygulamışlar ve seminal parametrelerde sadece 19 düzelme ve %13 gebelik oranı tespit etmişlerdir. Çok sayıdaki çalışmalara göre; tek başına hCG kullanılarak (haftada 1-3 kez 2500-5000 IU, pareteral) sperm konsantrasyonunda ortalama %17-35, motilitesinde ise %22-94 düzelme elde edilmektedir. Gebelik oranları ise %6-47 arasındadır. hCG ile birlikte hMG (haftada 3 kez 75-150 IU, parenteral) de eklendiğinde sperm konsantrasyonundaki artış %50 ‘ye çıkabilmektedir. Bununla birlikte geniş serilerde kombine tedavi ile seminal parametrelerde, serum gonadotropinleri ile serum testosteron düzeylerinde plasebodan farklı sonuçların elde edilemediği de bildirilmektedir (Knuth ve ark.). Ampirik gonadotropin tedavisi ekonomik profili ve sonuçlarırıın çok iyi olmaması nedeniyle ancak seçilmiş bir grup hastada kullanılabilir.

Ciddi seminal parametre bozukluğu gösteren ya da daha önce IVF uygulamalarında başarısız kalınmış olgularda günaşırı 75-150 IU pür FSH kullanılması ile fertilizasyon oranlarında artış gözlemlenmiştir. Acosta, Khalifa ve Oehninger IVF uygulanan ancak daha sonra başarısızlık ortaya çıkan hasta grubuna yeni denemeden önce; en az 3 ay olmak kaydıyla haftada 3 kere 150 IU pür insan FSH’sı uygulamışlar ve bu grupta yeni IVF uygulamasıyla ortaya çıkan %2’lik gebelik oranının %54’e çıktığını gözlemlemişlerdir. Burada seminal parametrelerde düzelme gözlenmemekle birlikte kalitatif bir etki söz konusudur. Bu şekilde yardımcı üreme tekniklerinde başarıyı artırmak ya da spontan gebelik şansını yükseltmek amacıyla pür FSH kullanımı tavsiye edilmektedir.

d- GONADOTROPİN RELEASİNG HORMON

Alternatif bir tedavi yöntemi sentetik GnRH analogları kullanarak hipofizer gonadotropin salınımını artırmaktır. Bu tedavi yöntemi gerek hipogonadotropik hipogonadizmde gerekse idiyopatik infertilite olgularında kullanılmıştır. Yapılan çalışmalar hipogonadotropik hipogonadal erkeklerde ve idyopatik oligospermiklerde GnRH’in hCG vehMG’e göre daha başarılı olduğunu göstermiştir.
Günde 1-2 kez 100-1000 ?g GnRH verilmesi ile yapılan 1-6 aylık tedavi sonuçları yetersiz kalmıştır. Normalde GnRH 90 dakika aralıklarla salgılanır ve 4-9 dakika gibi kısa bir yarı ömrü vardır. Bu nedenle taşınabilir infüzyon pompası ile aralıklı hormon verilmesi normal GnRH salgılanmasını en iyi taklit eden sistem olmuştur. 90-120 dakika aralıklarla 5 ug GnRH’un subkutan olarak 12-24 hafta boyunca kullanılması önerilir. Bu yöntemle alınan sonuçlar çelişkilidir. Uygun doz ve salınım sıklığı ayarlanabildiğinde yeterli cevap alınması mümkün olabilir.

Aparicio ve ark. orta dereceli oligospermisi olan 21 hastaya günlük 0.1-0.5mg GnRH uygulamışlar ve seminal düzelmeyi %67 gebelik oluşumunu ise %24 olarak bulmuştur. Ancak yapılan kontrollü çalışmalarda plaseboya göre oldukça kötü sonuçlar alınmıştır. Schwarzstein, Aparicio ve Schally 18 ciddi oligospermik hastaya GnRH uygulamışlar ve hiç birinde olumlu sonuç alamamışlardır.

e-AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ :

Aromataz, testosteronun periferde östradiole çevrilmesini sağlayan bir enzimdir. Östrojenlerin spermatogenez üzerine olumsuz etkileri vardır. Östrojen seviyesinin düşürülmesi veya testosteron östrojen dengesindeki bozuklukların düzeltilmesi ile idiyopatik oligosperminin düzelebileceği düşünülerek aromataz inhibitörleri denenmiştir. Bu amaçla en sık testolakton kullanılmaktadır. Günde 1-2 mg, oral kullanılabilir. Testolakton serum östradiol düzeyinde yaklaşık % 34’lük düşme, testesteronda ise %47 lik yükselme yapabilmektedir. Plasebodan farklı sonuçlar alınamayan çalışmaların (Clark ve Sherins) yanısıra, %33 lük gebelik oranları da gözlemlenmiştir (Vigerrsky ve Glass). Sperm motilitesi ve semen volümü üzerine belirgin etkisi bulunmamaktadır. Önemli bir yan etkisi yoktur.

f-DİĞER İLAÇLAR:

KALLİKREİN : Polipeptit bir enzimdir. Kininler biyolojik aktif polipeptidler olup kallikrein denen proteinazlar tarafından kininojenlerden serbestleştirilirler. Kallikrein-kinin sisteminin elemanlarının erkek ve kadın genital sekresyonların da bulunduğu gösterilmiştir. Spermatogenezin uyarılması,sperm motilitesinin artırılması vekadın genital sisteminde spermin taşınmasında önemleri vardır. Kininler Sertoli hücrelerinin içinde ve seminal plazmada gösterilmiştir. Prostaglandin sentez ve salgılanmasını da artırırlar.

Pankreatik kallikrein bir kinin salgılayıcı enzimdir. İdiyopatik infertilitede kullanılmaktadır. Sperm metabolizmasını hızlandırıcı,t estiküler kan akımını artırıcı, sertoli hücre fonksiyonlarını uyarıcı ve seks glandlarının sekretuvar fonksiyonlarını uyarıcı etkilerinden yararlanılır.

Günde 600 IU 3-6 ay boyunca oral olarak verilir. Olumlu cevap alınması halinde tedavi süresi 6-12 aya kadar uzatılabilir. % 67 sperm motilitesinde düzelme,% 17 – 38 gebelik oranları bildirilmiştir (Homonnai, Shilon ve Paz). Sperm sayısı, motilitesi ve morfolojisinde genel olarak % 30-50 düzelme sağlanabilmektedir. Ancak sperm konsantrasyonunda yükselme diğer parametrelerden daha düşük kalmaktadır. Bununla birlikte terazoospermi olgularında bozuk morfolojideki sperm sayısında azalma yapabilir. Fazla yan etkisi olmamakla birlikte prostat ve epididimisin inflamatuvar hastalıklarında kinin serbestleşmesine bağlı alevlenmeler yapabilmektedir.

PROSTAGLANDİN SENTETAZ İNHİBİTÖRLERİ :Prostaglandinlerin spermatogenez, steroidogenez ve sperm motilitesi üzerine bozucu etkileri vardır. PgE ve PgF seminal veziküllerde ve seminal plazmada yüksek konsantrasyonda bulunur.

Nonsterıid antiinflamatuvar ilaçların seminal prostaglandinleri düşürdükleri gösterildikten sonra Indometazin (75-150mg/gün) idiyopatik infertilite tedavisinde denenmiştir.Ayrıca bu amaçla ketoprofen ve Diclofenac sodium’da kullanılmıştır. Barkay ve ark. 100 oligospermik hastada indometazin ve ketoprofen kullanmışlar indometazinde %35; ketoprofende %20’lik gebelik elde etmişlerdir.

PENTOKSİFİLİN: Pentoksifilin, kafein ve teofilin gibi bir metilksantin türevidir. Vasküler hastalıklarda eritrositlerin akıcılığını artırarak ve kan viskozitesini azaltarak sirkülasyon ve metabolizmayı düzenleyici özelliklerinden faydalanmak amacıyla kullanılır. Yarı ömrünün daha uzun olması ve sudaki cözünürlüğünün fazlalığı nedeniyle pentoksifilin kafein den daha faydalı bulunmuştur.Erkek infertilitesinde testis ve epididimiste mikrosirkülasyonu düzenleyici etkisinden faydalanmak amacıyla kullanılmaktadır. Ayrıca,pentoksifilin fosfodiesteraz inhibisyonu da yaptığından hücre içi cAMP düzeyi yükselir. Sonuçta hücrede glikoliz ve endojen ATP yapımı artar. Bunun da sperm motilitesini artırması beklenir.
Pentoksifilin in oral kullanımından (1200 mg/dün) alınan sonuçlar çelişkilidir. Sperm motilitesinde anlamlı düzelme yaptığı görülmesinin yanısıra sayı,motilite ve gebelik oranlarında plasebodan farklı sonuçlar alınmadığı da bildirilmiştir.İnvitro kullanımda sperm yıkama solüsyonlarına pentoksifilin eklenmesi ile normospermik ve oligospermik olgularda sperm aktivasyonunda artış gözlenir. Pentoksifilin’in akrozom reaksiyonunu uyardığı ve reaktif oksijen radikallerinin yapımını azalttığı ortaya konmuştur. Ancak, pentoksifilinin embriyogenez üzerine zararlı etkilerinden dolayı inseminasyon öncesi spermin yıkanarak bundan temizlenmesi gerekir.

ANTİOKSİDANLAR :Reaktif oksijen radikallerinin sperm fonksiyonları ve fertilite üzerine zararlı etkileri ortayakonmuştur. Reaktif oksijen radikalleri seminal plazmada lökositler ve sperm hücreleri tarafından yapılırlar .Bunlarda spermin lipid membranlarında peroksidasyon yaparak ve toksik yağ asit peroksitlerini ortaya çıkararak hücreye zarar verirler. Sperm akssonemi özellikle reaktif oksijen radikallerinden çok etkilenir. Sperm membranında doymamış yağ asit içeriğinin fazla olması bu zararlanmayı artırır.

İdiyopatik infertilite bulunan hastaların bir kısmında semende reaktif oksijen radikallerinde artış gösterilmiştir. Buna paralel olarak sperm-oosit füzyonunda bozulma ortaya çıkmaktadır. Klinikte bazı ilaçların reaktif oksijen radikallerinin etkisini elimine ettiği gösterilmiş ve infertilite tedavisinde kullanılmaya başlanılmıştır. E-vitamini antioksidan etkisinden faydalanılarak invitro kullanımında sperm-oosit füzyonunu düzelttiği gösterilmiştir. Ama 400-1200 IU/gün oral kullanımında seminal plazma parametrelerinde sabit bir düzelme elde edilememiştir.
Glutathione, lipid peroksidasyonunu önleyen bir antioksidandır. Lenzi ve ark. kontrollü bir çalışmada 600mg/gün im glutathione kullanarak 4 hafta sonra sperm motilitesinde belirgin iyileşme tespit etmişler. Bu ilaç özellikle astenospermide tavsiye edilmektedir.

DİĞERLERİ:Arjinin, triiyodotironin (T3), bromokriptin, C-vitamini, E-vitamini, çinko, antiserotonin ajanlar (siproheptadin HCI), mast hücrelerinden histamin salınımını önleyici etkisiyle ketotifen, gibi maddeler idiyopatik infertil hastalarda kullanılan diğer ilaçlar olup etkileri halen tartışmalıdır.

İMMÜNOLOJİK İNFERTİLİTE TEDAVİSİ

Sperm motilitesinin bozulduğu, postkoital testin olumsuz olduğu veya idiyopatik infertilite tanısı konan infertil erkek hastalarda sperme bağlı antisperm antikorların (ASA) gösterilmesi ve belirli bir değerin üzerinde bulunması tedavi endikasyonu koydurur. Bunların dışında kalan klinik ve laboratuvar test sonuçları hastanın özelliğine göre değerlendirilir.

Tedavi alternatifleri:

a-Kondom kullanılması : Spermlerin kadın immüm sistemi ile temasını önleyerek,kadında antisperm antikor oluşturmasını önlemek amacıyla kullanılır. Etkisi kesin olarak ortaya konmamıştır.
b-İmmünsupresyon tedavisi: İmmunolojik infertilite tedavisinde en sık yapılan uygulama immünsupresyon tedavisi ve sıklıklada kortikosteroid tedavisidir. Hem erkekte hemde kadında uygulanabilir.

Ancak halen literatür bilgileri erkekteki antikorlara karşı steroid tedavisinin klinik cevaplarının çok net olmadığını göstermektedir.

Kortikosteroidler inflamatuvar hücrelerin kemotaksisini engeller, lenfosit büyüme faktörlerin ve sitoksinlerin salgılanmasını önler, antikor yapımını azaltır ve antijen-antikor kompleksini zayıflatır. Bu şekilde hümoral ve sellüler immün sistemi baskılayarak antisperm antikor etkisine bağlı infertilitiyi tedavi etmesine beklenilir.

3 şekilde uygulanabilir:

1. Yüksek doz, kısa süreli tedavi : Sadece ovulasyon zamanı verilen yüksek doz kortikosteroid günde 96 mg metilprednizolon 7 gün süreyle kullanılır. Tedavi 3-6 ay boyunca aynı şekilde tekrarlanır. Özellikle kadınlara yapılacak olan tedavide tercih edilmektedir. Böylece kadın siklusun diğer günlerinde steroidlerin yan etkilerinden korunmaktadır.

2. Düşük doz, uzun süreli tedavi : Bu yöntem daha çok otoimmün hastalıklarda ve transplantasyon sonrasında kullanılmaktadır. Effektif immünsüpresyonu sağlamak ama yan etkilerini minimuma indirmek amaçlanmaktadır. Günde 15 mg prednizolon veya 2-3 mg deksametazon, 6 ay süreyle kullanılır. Antisperm antikor titresi yüksek ve şiddetli oligo veya azoospermi bulunan olgularda potansiyel bir immün orşit durumununda düzeltebileceği düşünülerek bu tedavi şeması uygulanabilir.

3. Ara dozda ve sürede tedavi : Kadında siklusun 1-10 günleri arasında günde 40 mg prednizolon verilir ve 11 ve 12.günleri 5 mg ile devam edilir. Daha sık tercih edilen bir uygulamadır.

Hendry ve ark. 1990 yılında 75 otoimmun infertilitesi bulunan erkek hastaya günlük 40-80mg prednizolon vermiş ve 6 aylık peryod içinde 25 adet gebelik elde etmişlerdir. Ancak, başarılı olunan ve olunamayan hastaların tedavi öncesi ve sonrası serum ve semendeki antisperm antikor titreleri karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunamamıştır. Haas ve Manganiello (1987) kısa süreli yüksek doz kortikosteroid uygulamasını plaseboyla karşılaştırmışlardır. Metil prednizolonun, plasebo ile karşılaştırıldığında sperm bağımlı IgG düzeylerini anlamlı şekilde düşürdüğünü bulmalarına rağmen; gebelik oranları açısından iki grup arasında anlamlı fark tespit edememişlerdir.

Kortikostreoid tedavisi ile gebelik görülme oranları % 6-50 arasında değişmiktedir. Kortikosteroid tedavisine alternatif bir uygulama ise siklosporin -A ile immünsüpresyon yapılmasıdır. Hücresel ve humoral immüniteyi baskılayıp, sitokin yapımını ve 6 ay süreli kullanımlarında başarılı sonuçlar alındığı görülmüştür. Kullanımı sırasında nefrotoksik etkisine dikkat edilmelidir.

c-Sperm yıkama : Değişik yöntemler kullanılarak sperm yüzeyinde ve seminal plazmada bulunan antisperm antikorlar uzaklaştırılabilir. Ancak spermin sadece dilüe edilerek yıkanması spermatozoa üzerine yapışık antikorları tamamen uzaklaştıramaz. pH yada iyon değişiklikleri bu amaçla denenmiş ama istenen sonucu vermemiştir. Son zamanlarda IgA1 proteaz enzimi kullanılarak IgA grubu antisperm antikorlarını sperm yüzeyinden ayırmak mümkün olmuştur. Bu yöntem ve yardımcı üreme tekniklerinin birlikte kullanılması immünolojik infertilite tedavisinde ümit vermektedir.

EJEKÜLASYON BOZUKLUKLARININ MEDİKAL TEDAVİSİ

a. RETROGRAT EJEKÜLASYON (RE): Seminal sıvının posterior üretradan geriye doğru mesane içine kaçması olayıdır. İnternal sfinkter ve mesane boynu sempatik sistem tarafından innervedir ve bu sistem sayasinde ejekülasyon esnasında bu yapılar kontrakte olur. Böylece geriye kaçak önlenmiş olur. RE’ de ise bu mekanizma çalışmamaktadır. RE’ nin %40’ın üzerinde nedeni transüretral prostat rezeksiyonudur (TURP). Diğer cerrahi nedenler arasında mesane boynu insizyonu (TUR-MB), lomber sempatektomi, kolonik malignitelere uygulanan abdominoperneal girişimler esnasında ortaya çıkabilen presakral sinir yaralanması ve testis tümörleri için uygulanan retroperitoenal lenf nodu diseksiyonu (RPLND) sayılabilir.

RE anatomik bir probleme bağlı olarak ortaya çıkmamışsa (diyabetik nöropati gibi) ?-sempatomimetik ajanlar 2-6 hafta süreyle kullanılırlar. Bu amaçla fenilpropanolamin, psödoefedrin, efedrin ve imipramin kullanılabilir. İmipramin günde 25-75mg, bromfleniramin günde 3x8mg ve psödoefedrin günde 4x60mg uygulanabilir. Tedaviden olumlu sonuç alınamazsa yada RE’nin etyolojisi anatomik bir nedene bağlı ise ejekülasyondan 2 gün önce idrarın alkalizasyonuna başlanır. Bu amaçla günde 4x650mg sodyum bikarbonat kullanılabilir (ideal pH 7.5-8.5’tur). Ejekülasyondan 1saat önce 300cc sıvı içilmeside idrarı dilue eder. Ejekülasyon sonrası idrar toplanmasından (PEU) önce mesanenin buffer solusyonuyla yıkanmasıda faydalıdır. Daha sonra PEU materyali toplanır ve içindeki spermler yardımlı üreme tekniklerinde (ART) kullanılır.

b- ANEJEKÜLASYON: Ne antegrat nede retrograt, hiçbir şekilde ejekülatın olmaması periferal sempatik nöropatiye bağlı olabilir. Bu da sıklıkla spinal kord yaralanması (SCI) yada testis kanseri nedeniyle yapılan RPLND’a sekonder gelişen sempatik hasar nedeniyle ortaya çıkar. Diğer nöropatiler arasında transvers myelit, multiple sklerosis ve diyabetik nöropati sayılabilir. Tanıda RE ve obstrüktif infertilite ekarte edilmelidir.

Non-SCI’li hastalarda medikal tedaviye RE’daki gibi ?-adrenerjik agonistlerle başlanır. Eğer cevap alınamazsa sofistik olarak kabul edilen vibratör stimülasyonu ve elektroejekülasyon teknikleri kullanılabilir.

Vibratory stimulation: ilk olarak 1965 yılında Sobrero, Stearus ve Blair tarafından kullanılmıştır. Torakolomber spinal refleks arkı sağlam olanlarda kullanılabilir. Bilindiği gibi penisten afferent uyarıyı sakral korda pudental sinir taşımaktadır. Sakral korttaki eksitasyon yukarı doğru yayılıp torakolomber (T10-L3) sempatikleri aktive ederek ejekülasyona yol açmaktadır. Bu nedenle T10’un üzerindeki yaralanmalarda bu teknik başarılı olabilmektedir.Bu teknikte kullanılan geliştirilmiş çeşitli vibratörler kullanılmaktadır. Çoğunlukla 100 Hz frekanslı ve 2-2.5 mm amplütüdlü vibratörler peniste freniluma uygulanır. Cevap olarak ereksiyon ve takiben ejekülasyon ortaya çıkar. Stimulasyon sürekli yada 3-5 dakikalık uygulamalar ve aralarda dinlenme şeklinde siklik olarak yapılabilir. Hastanın bu uygulamayı evde kendi başına yapabilmesi büyük avantajdır. 20 dakikalık uygulamaya rağmen cevap alınamaması başarısızlık olarak kabul edilir. Son zamanlarda Sonksen, Biering-Sorensen ve Kristensen 41 spinal kord tavmalı hastaya vibratör stimulasyon yugulamışlar ve % 83’ünde ejekülasyon sağlayı başarmışlardır (Paraplegia,1994). Beckerman, Becher ve Lankhorst 428 hastaya yaptıkları uygulamada vibratör stimülasyonuna %60 başarılı cevap aldıklarını yayınlamışlardır (Paraplegia,1993). Ancak sonuçlar açık değildir, hastalara kaç uygulama yaptıkları net değildir ve bazı hastalarda ilk uygulamalarda başarılı olunmasına rağmen sonraki uygulamalarda başarısızlık ortaya çıkmıştır.

Electroejaculation(EEJ): Rektal bir prob aracılığıyla direkt olarak seminal vezikül, prostat ve vasal ampullanın elektriksel olarak uyarılması esasına dayanan bir tekniktir. Veteriner hekimlğinden adapte edilmiş bir tekniktir. İlk olarak 1936 yılında koyunlardan sperm elde etmede kullanılmıştır. 1948 yılında ilk olarak SCI’li hastalarda denenmiştir. Kullanılan iki adet EEJ aleti mevcuttur: Seager’in geliştirdiği model 14 isimli cihaz ile Perkash’ın geliştirdiği komputer programlı ritmik cihaz.

EEJ sıklıkla SCI’li hastalarda kullanılır; bunun dışında RPLND’a bağlı oluşan anejekülasyonda, multıple skleroz, myelodisplazi, diyabete veya transvers myelite bağlı ejekülasyon bozukluklarında yada tedavilere yanıtsız psikojenik ejekülasyon bozukluklarında uygulanabilir. Bu teknikle elde edilen spermler yardımlı üreme teknikleri için materyal oluşturmaktadır.

Her türlü ejekülasyon bozukluğu olan hastalarda yüksek oranlarda (%90) ejekülasyon temin edilmesine rağmen bu hastalarda intrauterin inseminasyonla gebelik oranı %10 olmaktadır. Tekniğin temiz aralıklı kateterizasyon uygulayanlarda, kalıcı sonda kullananlara nazaran daha başarılı olduğu tespit edilmiştir. Gebelik oranları en fazla SCI’li hasta grubunda gözlenmekte bunu sırasıyla idyopatik anejekülasyon, RPLND ve son olarakta DM takip etmektedir.

Bu tekniklerin hiçbirinde de başarılı olunamıyorsa mikrosurgical olarak vas veya epididimden direk olarak sperm alınması (MESA) işlemi uygulanabilir.

c-GECİKMİŞ EJEKÜLASYON: Diğerlerine göre daha nadir görülür. Nedenleri arasında antideprassanlar, özellikle serotonin uptake inhibitörleri ve nörolojik hastalıklar sayılabilir. Nedene yönelik tedavinin yanısıra vibratör stimülasyonuda kullanılabilir.

d- PREMATÜR EJEKÜLASYON (PE): Bu durum 40 yaş altındaki erkeklerin %40’ında gözlenir; penis vagina içine ulaşmadan ejekülasyon gerçekleşir. Başlangıçta dikkatli ve spesifik sorgulama ile ekarte edilmesi gereken bir durumdur. PE; psikolojik nedenlere bağlandığından çoğunlukla çeşitli psikoseksüel terapiler uygulanmış ve seksüel peryodu uzatmak için ara verme ve sıkma teknikleri önerilmiştir. Bununla birlikte, %40’ın üzerindeki hasta grubunda çeşitli psikoterapötik yaklaşımlara rağmen yanıt alınamamıştır. Son zamanlarda çeşitli farmakoterapötik ajanlar kullanılmaya başlanmıştır. Klomipramin, seratonin uptake inhibitörü olan antideprassanlar kullanılan ajanlardandır. Benzer şekilde Grazziottin, bir antideprassan olan flueksetinin (Prozac) PE’de oldukça faydalı olduğunu yayınlamıştır (J.Urol,1995). Yapılan klinik çalışmalar klomipramin ve flueoksetinin orgasm refleksini engelleyerek süreyi uzattığını göstermektedir.

ENFEKSİYONLARIN TEDAVİSİ

Semptomatik genitoüriner sistem enfeksiyonları uygun antibiyotiklerle en kısa zamanda tedavi edilmelidir. Örneğin klamidya ve mikoplasmada en uygun tedavi seçimi tetrasiklinlerdir.

B- CERRAHİ TEDAVİ:

İnfertilitenin cerrahi tedavisi; varikosel, hidrosel, inmemiş testis gibi sorunların ameliyatla düzeltilmesi yanında vazo-vazostomi, vazo-epedidimostomi, alloplastik spermatosel implantasyonu ve spermatik kanallara yapılan endoskopik girişimlerin yapıldığı obstrüktif infertilitedeki cerrahi girişimleri kapsar.

1-) VARİKOSELİN TEDAVİSİ: Erkeklerde en sık infertilite nedenlerinden biri olan varikoselin tedavisi cerrahi olarak v.spermatika internanın bağlanması yani varikoselektomidir.

Gerek adölesan gerekse erişkinlerde yapılan varikosel cerrahisinde uygulanan tedavi yöntemleri aynı şekildedir.Varikoselde tedavi endikasyonu ağrı, infertilite ve testiste oluşacak atrofiyi önlemektir.
Varikoselektomi operayonu; skrotal, subinguinal, inguinal, retroperitoneal, mikrocerrahi ve laparoskopik girişim yöntemlerini içerir.

Erkek infertilite tedavisinde varikoselektomi en çok uygulanan metoddur. 1977’ de Dubin ve Amelar yaptıkları 986 varikoselektomi ameliyatından sonra %73 oranında semen parametrelerinde düzelme olduğunu ve hastaların %53’ünün eşlerinde gebelik oluştuğunu bildirilmişlerdir. Bu vakalar arasında sperm konsantrasyonu 10 milyonun altına olanlarda semen bulgularında düzelme %35, gebelik oranı ise %27 olarak belirtilmiştir. Son yıllarda Edinburg’da 400 hasta üzerinde yapılan araştırmaya göre varikoselektomi yapılanlarda post operatif sperm motilite ve gebelik oranlarındaki artışın ameliyat olmayanlara göre istatistiksel olarak anlamlı olduğu bildirilmektedir.

2-) OBSTRÜKTİF İNFERTİLİTE TEDAVİSİ:

İnfertilite nedeniyle Anrdroloji polikliniğine gelen hastaların % 3.5’i transportta bozukluk olanlar yani obstrüktif infertilite vakalarıdır. Bu olguların % 85 inde ise olay epididimdedir.

A-VAZOVAZOSTOMİ : Duktus deferenste obstrüksiyon olduğunda bunun proksimalinde kalan tübüler yapılarda genişleme meydana gelir. Eksplorasyon sırasında epididim tübulisindeki genişlemelerin görülmesi obstrüksiyonu gösteren önemli bir bulgudur. Vazo-vazostomi duktus defensin kısa tıkanmalarında yapılan bir girişimdir. Makroskopik ve Mikroskopik olarak yapılabilir.

Duktus defensin ilk anastomozu 1902’de Martin tarafından yapılmıştır. Quinby 1919da başarılı ilk vakayı yayınlamıştır. Aynı tekniği uygulayan O’Conor 14 anostomozdan 9’da ejekülatta sperm olduğunu bildirmiştir. O’Conor dan sonra birçok vazovazostomi tekniği yayımlanmış ancak hiçbirisi yeterli bir hasta serisi oluşturamamıştır. 1967’de Phadke 6/o ipek ve naylon splint kullanarak yaptığı anastomozların sonuçlarını yayımlamıştır ki bunlar zamanın en iyi sonuçlarıdır. Hastaların 63 ünde ( % 83 ) ejekülatta spermatozoa görülmüş ve 42 hastanın eşi gebe kalmıştır.( % 55 ). Bu tarihten sonra sütür materyali ve sütür iğnelerinde büyük gelişme olmuş,ameliyat mikroskopu ve mikrocerrahi instrümanları devreye girmiştir.

Mikroskopik vazovazostomi teknikleri Owen tarafından uygulanmış ve Silber tarafından popülarize edilmiştir. 1977 ‘de Silber ameliyat mikroskobu yardımıyla iki tabaka vazovazostomi tekniğini yayımlamış ve % 94 başarı oranı bildirmiştir.

B- VAZO-EPİDİDİMOSTOMİ :İlk defa 1903’te Martin tarafından yapılan vazo-epididimostominin genel prensipleri bugün içinde geçerlidir. Ancak kullanılan instruman ve sütür materyallerinde büyük değişiklikler olmuştur. Makroskopik ve mikroskopik olarak yapılabilir.

C-ALLOPLASTİK SPERMATOSEL: Duktus deferensin olmadığı ya da uzun tıkanıklığında epididimisten sperm elde ederek bunu artifisiyel inseminasyonla hastanın eşine vererek gebelik sağlama düşünülümüştür.

Son yıllarda uygulamaya başlanan MESA ( Microscopical Epididymal Aspiration ) yönteminden sonra alloplastik spermatosel önemini yitirmiştir.

D- CROSSOVER PROSEDURES: Bazı durumlarda bir tarafın duktal sistemi normal ancak testis sperm üretmezken, karşı tarafın testisi sağlam yani sperm üretirken duktal sistemi yok yada fonksiyonsuz olabilir. Bu durumda normal vaz normal testise trans vazoepididimostomi tarzında anastomoze edilebilir.

E- EJEKÜLATÖR KANALLARA YAPILAN GİRİŞİMLER: Ejakülatör kanallar ya doğmalık olarak kapalıdır ya da edinsel olarak tıkanabilir. Edinsel olarak tıkanmalar infeksiyon, iatrojenik, travmatik, taş, kist ya da veziküla seminalis kistlerinin baskısı ile olabilir. Hastalarda perineal ağrı,hemospermi ya da epididimit olabilir.

Ejakülatör kanalların açık olup olmadığı ya da parsiyel tıkanıklıkların tanısı spermogramda volüm azlığı, fruktoz düşüklüğü, sayı azlığı gibi bulgularla kendini belli eder. Ayrıca transrektal ultrason ve gerekirse MRI aydınlatıcı bilgiler verir. Bunlara ek olarak uretroskop ile verumontanumun yapısı, ejekülatör kanal ağızlarının görünümü, kateter geçip geçmeyişi de tanıda yardımcıdır. Çok zorunlu olmadıkça vazo-vezikülografi ve vazal manüplasyonlardan kaçınmalıdır.

Ejakülatör kanal kistleri, kanal kalsifikasyonları, dilate ejekülatör kanallar ve dilate veziküla seminalis saptanması obstrüksiyon lehine bulgulardır.Vazografide mesaneye kontrast madde gitmemesi ve dilate veziküla görülmesi obstrüksiyon için patogonomiktir.

Ejakülatör kanal tıkanıklarının tedavisi transsuretral kanal ağızlarının rezeksiyonudur (TUR-ED). Intraoperatif TRUS yapılırsa ejekülatör kanal kistleri daha iyi görülür ve rezeke edilecek doku derinliği ve rektum duvarına yakınlık daha iyi saptanabilir. Bir araştırmada yaşlı grupta rastlanılan ejekülatör kanalın kistik dilatasyon oranı % 5 iken infertil grupta % 17 ( 23/135 ) bulunmuştur. Ayrıca ejekülatör kanal kisti olanların % 35 inin coçuğunun olmadığı saptanmıştır.

Transüretral rezeksiyona (TUR-ED) alternatif diğer bir yaklaşım şekli; transüretral balon dilatasyon’dur. Ejekülatör kanalların balon kateter yardımıyla dilatasyonu transüretral rezeksiyonu takiben yada rezeksiyon yapılmadan uygulanabilir. Uzun dönem takipler balon dilatasyon öncesi TUR-ED uygulamasının daha faydalı olduğunu göstermektedir. Dilatasyon amacıyla 2cm uzunluğunda kateter ve 4mm çapında balon kullanılır.

Duktus ejekülatöryus tıkanıklıklarında yapılan tedavilerin başarı oranları açısından çeşitli yayınlar mevcuttur. Bu güne kadar yapılan çalışmaların ortalaması alınacak olursa ejekülatör kanal tıkanıklığı saptanan hastalarda cerrahi tedavi ile semen parametrelerinde düzelme oranı %49 ; gebelik oluşma oranı ise %25’dir.

İNFERTİLİTEDE YARDIMLI ÜREME TEKNİKLERİ(ART)

İnfertilite konusunda ilerlemeler ve yeni tekniklere rağmen spermatogenezi düzeltmeye yönelik tedavi imkanları halen sınırlıdır.Anormal sperm özellikleri olan erkeklerin fertil olabilme ihtimali az da olsa bulunmaktadır.Sperm sayısı ml de 5 milyonun altında olduğunda normal fertilizasyon ihtimali çok azalmaktadır. Ayrıca motilite ve morfoloji anormallikleride varsa fertilizasyon şansı daha da azalmaktadır. Birçok hasta için tedavi ya mümkün değildir, ya da fertilite durumlarının iyileştirilmesi inefektif kalmaktadır. Medikal ve cerrahi tedavilerle infertilitesi düzeltilemeyen hastalarda yardımlı üreme teknikleri (=assisted reproductive tecniques=ART) olarak adlandırılan metodlarla başarılı neticeler elde edilmesi, son yıllarda infertilite tedavisinde dikkatlerin bu konuya yoğunlaşmasına neden olmuştur. Bu çiftler için asiste üreme teknikleri ümit vadetmektedir. Bu tekniklerin temeli spermin ova’ya ulaşma ve fertilize etme yeteneğini arttırarak canlı çocukların doğmasını sağlamaktadır. 1980’deki ilk in vitro fertilizasyon (İVF) gebeliğinden günümüze bu teknolojide çok hızlı bir büyüme yaşanmıştır.

İnterfil erkeğin tedavisi ile uğraşan ürologların ART’nin rolü ve endikasyonlarını bilmesi zorunlu hale gelmiştir. Bu tekniklere yönelmeden önce partnerlerin tam bir değerlendirmesi yapılmalıdır. Bu da erkek anamnez, fizik muayene ve yeterli laboratuar testleri içerir. Eğer tedavi edilebilir bir bozukluk tespit edilecek olursa, ART’ler denemden önce tedavi edilmelidir. Senem parametreleri ne kadar iyi ise konsepsiyon oranları da interkors, inseminasyon veya IVF olmasına bakmaksızın o kadar iyidir. Erkek faktörünün düzeltilmesi bir çifti tamamen ART’den koruyabilir.

Belirgin anormellikler gösteren semende bile potansiyel olarak dölleme kapasitesi olan spermlerin bulunabileceğinden hareketle, kaliteli spermlerin çeşitli tekniklerle ayırt edilmesi (sperm processing) ve bunların ovuma ulaşmasındaki bir takım engelleri ortadan kaldırarak invivo veya invitro yöntemlerle sağlanması bu metodların temel prensibini oluşturmaktadır.

Yardımlı üreme teknikleri:
-THI (Kocanın spermi ile terapötik inseminasyon)
• ICI (İntraservikal inseminasyon)
• IUI (Intrauterin inseminasyon)
-IVF (Invitro fertilizasyon)
-GIFT (Gamet intra fallopian transfer)
-ZIFT (Zigot intra fallopian transfer)
Mikromanipulasyon teknikleri:
-ZD (Zona delinmesi)
-PZD (Parsiyel zona disseksiyonu)
-SUZI (Sub zonal ınjeksiyon)
-ICSI (Intrastoplazmik sperm injeksiyonu)
-TESA (Testiküler spermle asiste üreme tekniği)
-MESA (Mikrocerrahi epididimal sperm aspirasyonu ile asiste üreme tekniği)

SEMEN HAZIRLAMA YÖNTEMLERİ(SPERM PROCESSING)

Önceleri tam ejekulat veya split ejekulasyonla spermden zengin ilk fraksiyon IUI için kullanılmaktayken son yıllarda sperm processing denen kaliteli spermlerin ayrılma metotları pratiğe girmiştir. Intrauterin inseminasyonda normal semen kullanıldığında semendeki prostaglandinlere bağlı olarak ağrılı uterus kontraksiyonları ortaya çıkmakta ve ayrıca seminal plazmanın bakteryel kontaminasyonları pelvik enfeksiyon riskini arttırmaktadır. Semen processing, ejekulatın bu istenmeyen etkilerini ortadan kaldırmaktadır.

Günümüzde birçok semen hazırlama yöntemi mevcuttur ancak henüz hangi tekniklerin optimal olduğu konusunda tam bir görüş birliği yoktur. Bütün tekniklerde hazırlama aşamasında %10 ile %50 arasında tekniğe bağlı olarak sperm kaybı söz konusudur. Genel olarak oldukça motil sperm elde edebilen komplike prosedürlerde, daha az selektif olan prosedürlere göre daha düşük kayıp mevcuttur. Farklı hastalar sıklıkla farklı teknikler gerektirdiği için, bu prosedürleri uygulayan laboratuarların çeşitli farklı yöntemleri uygulayabilir olmaları gerekir. Belli bir hasta için çeşitli farklı yöntemler denenerek, o hasta için hangisinin en iyi sonucu verdiği gözlenmelidir.

Başlıca Semen Hazırlama Yöntemleri:
• Sperm wash
• Swim-up
• Sedimantasyon
• Percoll gradient santrifügasyonu
• Glass wool filtrasyonu (=Cam yünü filtrasyonu)
• Nycodenz gradient santrifügasyonu
• Ficoll swim-up
• Swim-down
• Hyaluronic acid swim-up
• Sephadex kolon filtrasyonu

Sperm yıkama; semenin bir sperm-yıkama solusyonu ile karıştırdıktan sonra santrifüj edilmesini içerir. Bu aşamalar sellüler çökeltinin küçük volümlerde tekrar süspanse edilmesi ile 2-3 kez tekrarlanır. Böylelikle oldukça yüksek konsantrasyonda spermatozoa süspansiyonu elde edilir. Motil spermlerin seçilmesi ve nonmotil spermlerin, sellüler döküntülerin ve lökositlerin ayrıştırılması daha sofistike yöntemleri gerektirir. Deneysel datalar lökositler ve defektif spermatozoalardan, motil spermler zarar veren maddelerin salgılandığını düşündürmektedir. Lizozomal enzimler ve reaktif oksijen tipleri gibi bileşikler aynı zamanda ova’ya da zararlı olabilirler. Bu nedenle IVF için semen hazırlanırken sıklıkla saha sofistike teknikler kullanılır.

Swim-up tekniği; spermtozoayı çökelti haline getirmek ve bu çökeltiyle taze ortamın üzerini kaplamayı içerir. Motil spermler sıvının üstünde yüzerler. Bu fraksiyon toplanarak, daha sonra ART’lerde kullanabilir. Bu prosedürle oldukça yüksek motil spermatoza fraksiyonu elde edilebilir.

Percoll gradient santrifüji; semeni kontinü veya diskontünü gradient oluşturacak şekilde hazırlanmış bir kolloidal silika süspansiyonu üzerine yaymayı içerir. Spermatozoanın bu madde içerisinden santrifüjü sonucunda, spermler santrifugal kuvvete paralel ve başları tüpün dibine yönelmiş olarak yerleşir. Bu da en motil spermin en uzağa gitmesine izin verir. Oldukça yüksek motiliteye sahip bir sperm çökeltisi elde edilebilir. In vitro çalışmalar sonucunda Percoll gradient santrifügasyonu ile hazırlanmış spermlerin, swim-up tekniğiyle hazırlanmış spermlere göre daha yüksek fertilizasyon yeteneklerinin olduğunu düşündürmektedir. Tipik bir gradient 2 tabakadan oluşur ancak farklı laboratuarlarda bir çok varyasyona rastlanabilir. Bir çok başka semen hazırlama tekniklerinin mevcut olmasına rağmen, en sıklıkla yıkama, swim-up ve Percoll santrifügasyonu en sıklıkla kullanılanlardır.

KOCANIN SPERMİ İLE TERAPÖTİK İNSEMİNASYON(THI)

Spermin servikal kanal içine yerleştirilmesi basit bir uygulama olmasına rağmen, erkek faktörüne bağlı infertilite vakalarında çok sınırlı rolü vardır. Bu işlem doğal interkorsu taklit eder, bu yüzden kullanımı spermin servikste depolanmasını engelleyen mekanik problemlerde tercih edilmelidir. Normal semen parametrelerine sahip ciddi hipospadias vakalarını buna örnek olarak verebiliriz. Bu şekilde taze semen kullanılarak donör inseminasyonları yapılabilmesine rağmen, günümüzde donmuş donör semeninin kullanılması önerilmektedir. İntrauterin yerine ıntraservikal yolla inseminasyon yapıldığında, daha düşük gebelik oranları oluşmaktadır.

ICI’da hazırlanmış semen eksternal servikal os’a yerleştirilebilir. Servikse 4-6 saat süreyle yerleştirilen bir plastik kapak sayesinde ejakülatın kontağı sağlanır. Erkek faktörüne bağlı infertilite vakalarında ICI uygulandığında sonuçlar suboptimal olmaktadır. Nunley ve arkadaşları erkek faktörüne bağlı 120 infertil çift ICI uygulamışlar. Bu otörler, 1 ilâ 41 arasında değişen inseminasyon sikluslar %16’lık gebelik oranı bildirmişlerdir. Dikkati çeken bir diğer nokta inseminasyon ile gebe kalmayan çiftlerin %15’i hiçbir tedavi almaksızın gebe kalmış. Genel olarak suboptimal semen örneğinin varlığında, ICI’nun gebelik oranında doğal interkorsa bir üstünlüğünün olmadığı düşünülmektedir. Bu durumda diğer ART’ler uygulanmalıdır.

B-İNTRAUTERİN İNSEMİNASYON(IUI)

İntrauterin konsantre, motil spermlerin fertilizasyonun doğal yeri yakınına yerleştirilmesi esasına göre yapılmaktadır. Sperm processing, ovulasyon gününün tayin edilmesi ve inseminasyon tekniği işlemin kritik aşamalarıdır. IUI; erkek faktör infertilitede, immunolojik infertilitede ve nedeni açıklanamayan infertilite vakalarında ampirik olarak uygulanmaktadır.

Normal koitten sonra fertilizasyon olabilmesi için spermlerin servikal mukustan geçerek uterus ve fallop tüplerine ulaşması gerekmektedir. Histerektomi uygulanan kadınlar üzerinde yapılan çalışmalar göstermiştir ki vaginadaki her 5000 spermden sadece biri servikal mukusa ulaşmakta ve bunlarında ancak üçte biri fallop tüplerine ulaşabilmektedir. Yüksek konsantrasyonda motil spermlerin servikal mukus atlanarak uterus içerisine yerleştirilmesi ile fallop tüplerine ulaşan sperm sayısı çoğaltılıp fertilizasyon ve gebelik ihtimali arttırılabilmektedir.

Ovulasyon Takibi: IUI kadının ovulasyon periyodunda uygulandığı için ovulasyon günü doğru bir şekilde tayin edilmelidir. Bu amaçla başvurulan bazal ısı kayıtları basit ve ucuz olmakla beraber bu yöntemin gerçek ovulasyon gününü yansıtması şüphelidir. İdrarda LH artışını gösteren test kitleri inseminasyonun zamanlaması ve ovulasyon takibinde güvenli bir şekilde kullanılmaktadır. Plazma LH yükselmesinden 32-36 saat sonra ovulasyon olmaktadır. Bu kitlerle LH yükselmesinin tespit edilmesini takip eden gün ovulasyon gününe tekabül etmektedir. LH kitleri ile ovulasyon araştırılarak yapılan IUI da %12.3 gebelik bildirilmesine karşılık bazal vücut ısısı ve önceki siklusların özelliklerine göre tayin edilen ovulasyon zamanlaması ile yapılan IUI da %5.3 gebelik elde edildiği bildirilmektedir (Federman et al, Fertil Steril,1990).

Ovaryumda folikülün ultrasonografik izlenmesi ile de ovulasyon takipleri yapılmaktadır. Folikülün çapı 20-24mm ye ulaşana kadar günde 2-3mm artmaktadır. Bu büyüklükten sonra folikül rüptüre olur. Ancak ultrasonografi folikülün rüptüre olduğunu göstermeyebilir. Ayrıca bu metodda günlük ultrasonografik takip gerekmektedir. Bu nedenle bu metod hMG ile stimüle edilen sikluslarda estradiol ölçümleri ile kombine olarak önerilmektedir.

Süperovulasyon: Kadın siklusunda ovaryumlar üzerine hormonal stimulasyonlar artırılarak multipl foliküller oluşturulabilmektedir. Bu işleme superovulasyon adı verilmektedir. Bu amaçla oral olarak clomiphene citrate veya parenteral hMG kullanılabilmektedir. hMG mem LH hem de FSH aktivitesine yol açar. Clomiphen ile yapılan superovulasyon sikluslarında, erkek faktör infertil çiftlerde her siklusta %6-8 gebelik bildirilmektedir. hMG ile yapılan superovulasyon sikluslarında ise siklus başına %10-15 gebelik oluştuğu öne sürülmektedir. Son yıllarda yapılan bir çalışmada hMG ile superovulasyon sikluslarında uygulanan IUI da her siklusta b%14.3 lük gebelik oluştuğu, buna karşılık stimulasyonsuz doğal koit dönemlerinde gebelik oluşmadığı rapor edilmiştir. IUI uygulamaları ile birlikte ovaryum hiperstimulasyonu yapıldığında semen anomalilerine bağlı erkek faktör infertilite vakalarında gebelik oranlarının arttığı görüşü henüz yeterince doğrulanmamıştır.

IUI’da başarı oranları: Erkek faktör infertilitede IUI yöntemi yıllardır kullanılmasına rağmen etkinliği hakkındaki tartışmalar devam etmektedir. Hipospadias, retrograd ejekulasyon, nörolojik impotans, tedaviye dirençli ağır premature ejekulasyon ve psikojenik impotanstaki başarısı kesin olup tartışmaya gerek bulunmamaktadır. Ancak bunların dışındaki çeşitli erkek ve kadın faktör infertilite vakalarında etkinliği mevcut patolojilerin ağırlığı ve tipi ile orantılı olarak çok değişkendir. Bu durum yapılmış çalışmalarda açıkça gözlenmektedir. Kerin ve ark. 1984 yılında yaptıkları bir çalışmada menstrüel siklüs stimulasyonu yapmaksızın 35 hastadan yıkanmış sperm almak suretiyle IUI uygulamışlar ve %21 gebelik elde etmişlerdir. Genel olarak IUI uygulamalarında %0 ile %66 arasında çok farklı gebelik oranları bildirilmektedir. Bu çalışmaların bir çoğu kontrollü çalışma özelliğinde değillerdir. IUI için kullanılan spermin kalitesi, sperm processing yöntemi, ovulasyon takip tarzı, süperovulasyon yapılıp yapılmaması ve kullanılan ovulasyon stimulasyon maddesi gibi çok sayıda faktör gebelik oranını etkilemektedir. Bu nedenle sonuçlar çok farklı olmakta ve kıyaslanmaları güçlük göstermektedir.

IUI başarısını değerlendirmede bir önemli faktörde bu hastalarda spontan gebeliklerin oluşabilmesidir. Semen anormallikleri olan 584 erkekte yapılan takipte herhangi bir tedavi uygulanmaksızın %12.5 oranında spontan gebelik oluştuğu bildirilmiştir. IUI ile gebelik oluşturulamamış hastalarda daha sonra spontan gebelik oluşma oranları araştırıldığında elde edilen veriler IUI yi değerlendirmede önemli ip uçları vermektedir. Bu çalışmalarda IUI ile tedavi seanslarından sonra %18 oranında gebelik olmasına karşılık, IUI başarısızlığı olan hastaların daha sonraki takiplerinde %14 oranında spontan gebelik oluşmuştur. Bunun yanında vaka özelliklerinin standardize edilememesi çeşitli çalışmalarda oldukça farklı sonuçların bildirilmesine neden olmaktadır. Erkek faktör infertilite vakalarında normal koit sikluslarında, sperm parametrelerindeki anormalliklere orantılı olarak %0 ile %2-3 nispetinde spontan gebeliklerin olduğu bildirilmektedir. Diğer yandan IUI uygulamalarının tedavi edilmemiş kontrollere üstünlüğünün olmadığı da iddia edilmektedir.

Kadında servikal mukus üretim ve kalite bozuklukları ve serviks patolojilerinde IUI başarısı diğer patolojilere kıyasla yüksek olmaktadır. Bu gibi durumlarda post coital test (PCT) tedavi kararı vermede önemli rol oynamaktadır. Erkek faktör infertilitesinde normal motilite ve morfoloji gösteren oligospermik hastalarda başarı nispeten iyi olmakla birlikte motilite ve morfoloji bozuklukları olanlarda başarı düşüktür. IUI da hedef uterus içerisine 5 milyon motil sperm yerleştirmektir. Sperm sayısı 15 milyonun altında ve motilitesi iyi olmayan vakalarda IUI nın başarısı düşük olmaktadır. Zira bu durumlarda sperm processing ile elde edilebilen motil sperm sayısı düşmektedir.

IUI nın iyi seçilmiş hastalarda başarısı yanında hekimin birşeyler yapabilme baskısıyla rasgele kullandığı bir metod olması nedeniyle metodu değerlendirirken dikkatli olmak gerekmektedir.
IUI tekniği: Ovulasyon gününde sperm processing uygulanarak elde edilmiş spermler uterus içerisine bırakılmaktadır. Spermler uterus içerisine plastik bir kanül vasıtası ile bırakılabileceği gibi bu iş için özel geliştirilmiş inseminasyon cihazları da kullanılabilmektedir. Sperm elde edilmesi, sperm processing işlemleri ve inseminasyon tekniğinin steril şartlarda uygulanması gereklidir. İşlemden sonra hasta takip edilerek gebelik oluşup oluşmadığı izlenir.

IUI'NUN ENDİKASYONLARI

A-Erkek faktör infertilitesi:

1-Oligospermi, astenospermi, oligoastenospermi
2-Immunolojik infertilite
3-Semen volum problemleri (düşük veya yüksek volum)
4-Liquifaksiyon ve viskozite problemleri
5-Potens bozuklukları

-Ağır ejekulatio precox
-Psikojenik impotans (tedaviye dirençli tipleri)
-Nörojenik impotans

6-Anotomik ve fonksiyonel bozukluklar

-Hipospadias
-Retrograd ejekulasyon

7-Etyolojisi açıklanamayan infertilite

B-Kadın faktör infertilitesi

1-Servikal anormallikler
-Serviksin anotomik bozuklukları
-Servikal stenoz
-Servikal mukus üretim ve kalite bozuklukları

2-İmmunolojik infertilite
3-Etyolojisi açıklanamayan infertiliteler
4-Disparaneu (tedaviye dirençli)

IUI çalışmalarının çoğunda gebeliğin ilk 5 ay içinde uygulanan 5 seansta gerçekleştiği bildirilmektedir. Bu nedenle 5-6 uygulamadan sonra gebelik oluşmamışsa tedavi metodunun başarısızlığından bahsetmek gerekecektir.

IN VİTRO FERTİLİZASYON(IVF) VE EMBİRYO TRANSFERİ(ET)

IVF kadın faktör infertilitesi yanında sperm fonksiyon ve transport bozuklukları gibi bir çok durumlarda kullanılabilen bir metoddur. Ovumu penetre kabiliyeti olan yeterli sayıda motil spermle, ovumun in vitro şartlarda inkubasyonu ve fertilizasyon gerçekleştikten sonra embriyonun uterus içerisine yerleştirilmesi şeklinde uygulanır. 1978 yılında bu yöntemle ilk gebeliğin elde edilmesinden sonra bu metod daha da geliştirilerek bir çok çiftin çoçuk sahibi olması sağlanmıştır.

IVF endikasyonları :

A-Kadın faktör infertilitesi:

1-Tuba hastalıkları (tedaviye dirençli obstruksiyonlar)
2-Endometriosis (standart medikal ve cerrahi tedaviye dirençli)
3-Serviks patolojileri
4-Standart tedavilere dirençli ovulasyon bozuklukları
5-Uzun süreli açıklanamamış infertiliteler

B-Erkek faktör infertilitesi:

1-Oligospermi, astenospermi, oligoastenospermi, teratospermi
2-IUI ile başarısız kalmış hipospadias, retrograd ejekulasyon ve çeşitli potens bozuklukları
3-Uzun süreli açıklanamamış infertiliteler

IVF-ET kontrendikasyonları :

A-Erkek faktör infertilitesi

Relatif kontrendikasyonlar:

– Total sperm sayısının 1 milyonun altında olması
– Motil spermlerin 300.000’den az olması
– Önceki iki IVF siklusun başarısızlıkla sonuçlanması

Mutlak kontrendikasyonlar:

• Ağır oligospermi,
• Ağır motilite bozukluğu
• Azospermi

B-Kadın faktör infertilitesi

Relatif kontrendikasyonlar:

– Uterus anormalileri ve buna bağlı önceki düşükler

Mutlak kontrendikasyonlar:

• Uterusun ağır anomalileri
• Ovaryumum tedaviye dirençli fonksiyon bozuklukları

TESTİKÜLER SPERMLE ASİSTE ÜREME TEKNİĞİ(TESA)

Ejekulatta ICSI için kullanılabilir sperm yoksa ve epididimal tubullerden de mikrocerrahi olarak sperm elde edilemiyorsa testiküler spermlerle ICSI uygulaması fertilizasyon için tek şanstır. Bu amaçla testis biopsi materyelinden elde edilen spermatit aşamasındaki germ hücreleri kullanılır. Daha genç germ hücreleri ile ICSI uygulamaları henüz araştırma aşamasındadır. TESA tekniğindeki testiküler germ hücresi ile ICSI uygulandıktan sonra ki aşamalar IVF deki gibidir.

MİKROCERRAHİ EPİDİDİMAL SPERM ASPİRASYONU(MESA)

Konjenital bilateral vaz deferens agenezilerinde veya üreme kanallarındaki düzeltilemeyen hasarlarda artifisyel spermatosel oluşturularak biriken spermlerle yapılan inseminasyonlar elde edilen spermlerin kalitesiz olması nedeniyle beklenen başarıyı gösterememiştir. Bu tip hastalarda epididimden direkt olarak cerahi mikroskop altında aspire edilen ve genellikle motilitesi düşük olan spermlerin mikromanüplasyon işlemlerinde kullanılması başarıyı biraz daha yükseltmiştir. Bu yöntemle 32 tedavi siklusunda 10 hastada klinik gebelik (%31) oluşturulduğu bildirilmiştir (Silber SJ, N Engl J Med, 1990).

Schlegel ve arkadaşları 61 siklusta epididimal sperm elde ederek IVF ve oosit mikromanipilasyonu ile kombine etmişlerdir. İlk 51 siklusta PZD ve SUZI uygulanmış ve optimal sonuç elde etmenin güç olduğu bulunmuş. Son 10 siklusta ise sadece ICSI uygulanmış. Böylelikle SUZI ve PZD’de oldukça başarılı olan bir labaratuarda ICSI ile diğer tekniklerin karlşılaştırılmasına olanak sağlamıştır.

>>> tablo <<<

EPİDİDİMDEN CERRAHİ YOLLA ELDE EDİLEN SPERMLERİN KULLANILDIĞI CORNELL – IVF’DEKİ TEDAVİ SONUÇLARI

IVF, SUZI ,PZD ICSI
Siklus sayısı 51 10
Monospermik fertilizasyon(her çift için) 34/51 (%67) 9/10 (%90)
Monospermik fertillizasyon (her oosit için) 119/631 (%19) 41/91 (%45)
Klinik Gebelik 14/51 (%27) 6/10 (%60)

ICSI iki çiftte sonografik olarak teyid edilen ikiz gebelikle, bir çiftte de üçüz gebelikle sonuçlanmıştır. Merkezlerinde epididimal sperm kullanılarak yapılan ICSI’de siklus başına %50’lik bir gebelik oranı alınmaktadır.

Sınırlı deneyimlerine rağmen, epididimden cerrahi yolla elde edilen spermle yapılan ICSI uygulamasında, ciddi erkek faktör infertilite vakalarında, çok iyi SUZI ve PZD sonuçları ile IVF uygulayan laboratuarlara göre daha iyi sonuç alınacağı belirgindir cerrahi olarak elde edilmiş epididimal sperm ve IVF kullanılarak optimal sonuçlar ancak mikromaniplasyon tekniği uygulandığında elde edilebilir ve burada tercih edilecek mikromaniplasyon tekniği de ICSI olmalıdır.

YARDIMLI KULUÇKALAMA(ASSISTED HATCHING)

Fertilizasyon oluştuktan sonra embryolar bölünmek, gelişmek ve kendilerini kaplayan z.pellucida’yı kırmak ve implante olmak zorundadırlar. Birçok yumurtada kırılmayı zorlaştıran z.pellucida kalınlaşması mevcuttur. Ayrıca mikromanipulasyon sırasında oosit ve embriyonun yapay ortamlarda uzun süre kalması implantasyon yeteneğini azaltmaktadır. Mikromanipulasyon çalışmalarında zona pellucidası manuple edilmiş embriyoların sağlam olanlara göre daha yüksek oranda implante oldukları gözlenmiştir. Blastokist evresinde zona pellucida rüptürünün olmayışının implantasyonu güçleştiren bir neden olabileceği düşünülerek zona pellucidanın yapay olarak inceltilmesi veya delinmesi ile blastokist salımının kolaylaştırılmasına yönelik mikromanipulasyon yöntemleri geliştirilmiştir. Embriyo 8 hücre seviyesinde iken zona pellucida üzerinde asidik Tyrode’s solusyonu ile dolu mikroiğne vasıtasıyla delik oluşturulduğunda embriyo implantasyonu %28 oranında gerçekleşmesine karşılık zonası sağlam grupta bu oran %22 bulunmuştur. Benzer bir çalışmada embriyo üzerinde parsiyel zona disseksiyonu (PZD) uygulandığında klinik gebelik oranı kontrol grubuna göre %26 dan %46 ya çıkmıştır.

Cornell – IVF grubu yardımlı kuluçkalamayı :

1)Kalınlaşmış zona (?15?m)
2)Kötü gelişim (oosit toplanmasından sonraki üçüncü günün sabahında ? 5 hücre varsa)
3)Aşırı fragmantasyon (eksraselluler fragmanlarla perivitelline boşluğun %20’den fazlası dolmuşsa) durumlarında uygulamaktadır.

EMBRYO BİYOPSİSİ

IVF laboratuarında mikromaniplasyon tekniklerinin uygulanması ile embryo transferinden önce embryoların gelişim analizleri ve spesifik genetik, kromozomal veya kimyasal karakteristiklerine göre embryo seçiminin yapılabilmesine olanak sağlamıştır. 4 veya 8 hücreli aşamada bir embryo izole edilir ve bir hücresi değerlendirilmek üzere alınır. Kromozoma spesifik sıralama florosan hibridizasyon probları veya polimerase chain reaction (PCR) amplifikasyonu kullanılarak biyopsisi yapılan embryonun genotipi belirlenebilir. Bu tekniklerle hemofili gibi X’e bağlı geçiş gösterme riski yüksek embryolar tespit edilebilir. Bu teknikler spesifik genetik hastalıklı çocuk sahibi olma riski yüksek olan çiftlerde kullanılmış ve biyopsi yapılan embryolar tekrar transfer edilmiş ve gebelikler canlı doğumlarla sonuçlanmıştır.

YARDIMLI ÜREME TEKNİKLERİNİN KOMPLİKASYONLARI

Medikal ve cerrahi tekniklerle gebelik elde edilemeyen çiftlerde yardımlı üreme teknikleri geniş kabul görmüş olmasına rağmen, etkinlikleri, maliyeti sosyal ve dini yönleri yanında muhtemel komplikasyonları uygulamalardan önce dikkatle gözden geçirilmelidir. Bu tekniklerde ovarium stimulasyonuna, cerrahi manüplasyonlara ve elde edilen gebeliklere bağlı komplikasyonlar olabilmektedir.

Ovulasyon indüksiyonuna bağlı komplikasyonlar:

Yardımlı üreme tekniklerinde ovulasyon induksiyonunun amacı mümkün olduğu kadar çok follikül olgunlaştırıp, ovum elde etmeye yöneliktir. Over stimulasyonunun iki majör komplikasyonu ovarian hiperstimulasyon sendromu (OHSS) ve genital kanser gelişme riskidir.

Ovarian hiperstimulasyon sendromu çeşitli klinik ve laboratuar belirtilerinden oluşmaktadır. Steroidlerin aşırı üretimi, kapiller permeabilitesinde ani artış, prostaglandinler ve renin-anjiotensin sistemlerinin aktivasyonları ile belirtiler ortaya çıkmaktadır. Ciddi vakalarda overlerin aşırı büyümesi, peritoneal irritasyon, follikül rüptürü, over torsiyonu, asit, plevral effüzyon, hemokonsantrasyon, oligüri, elektrolit imbalansı, hiperkoagulopati ve buna bağlı tromboembolik olaylar ve hatta ölüm söz konusu olabilmektedir.

Anovulatuar siklusu olan kadınlarda tedavi amacıyla ovulasyon induksiyonu yapıldığında ciddi OHSS riski %0.5-1 dir. Ancak yardımlı üreme teknikleri uygulanan hastalarda ciddi OHSS riski %0.1-0.2, hafif OHSS riski %3-4 arasındadır.

Ovulasyon induksiyonu ile ilişkili olarak bazı kanserlerin geliştiği iddia edilmektedir. Bu konuda over kanserleri, endometrial stromal sarkom, meme kanserleri bildirilmiştir.

Cerrahi maniplasyonlara bağlı komplikasyonlar: Başlangıçta IVF programlarında oosit aspirasyonu laparoskopik yolla yapılmaktayken son yıllarda transvajinal yolla ultrason kılavuzluğunda ovum aspirasyonu yöntemi kullanılmaktadır. Laparoskopik işlemler günümüzde GIFT ve ZIFT işlemleri ile sınırlıdır. Laparoskopi ile ilgili anestezi komplikasyonları yanında visseral organ ve damar yaralanmaları, infeksiyonlar söz konusu olabilir. Keza vajinal oosit aspirasyonu sırasında visseral organ ve damar yaralanmaları sık olmamakla beraber göz önünde bulundurulmalıdır.

Oluşturulan gebeliklerle ilgili komplikasyonlar: Spontan gebeliklerle kıyaslandığında yardımlı üreme tekniği ile oluşturulan gebeliklerde düşük, ektopik gebelik, multipl gebelik, seksiyo operasyonu oranları daha yüksek olmaktadır. Bu programlardaki kadınların yaşlarının daha yüksek olması, gebelikle ilgili problemleri artırıcı bir rol oynar. Yine bu hastaların çok sıkı takibi de oluşan komplikasyonların daha iyi dökümante edilmesine neden olmaktadır.

ÖZET

PZD, SZI ve ICSI gibi teknikleri ciddi erkek infertilite vakalarında kullanmak avantajlıdır. Bunlar tamamlayıcı teknikler olup, yalnızca laboratuarda IVF siklusları esnasında uygulanabilirler. Aynı anda kardeş oositler üzerinde eş zamanlı uygulanabildikleri gibi, tek tek de uygulanabilirler. Şu an elimizde olan sonuçlara göre kantitatif sperm parametleri ile asiste fertilizasyon prosedürleri arasında bir korelasyon kurulamamaktadır. Ön çalışmaların sonucuna göre ciddi erkek faktör infertilite vakalarında ICSI, SZI ve PZD’nin yerini alacaktır.

Progresif motilite ve normal morfoloji göstermeyen sperm kullanarak fertilizasyon ve gebelikler elde edildi. Bazı hastalarda sperm sayısı çok düşüktü ve spermatozoa ancak spesmenin santrifujünden sonra izlenebilmekteydi. Şu an için elimizdeki sonuçlara göre ileri derecede oligoasthenoteratozoospermik erkeklerden elde edilen spermatozoa ile daha önceden standart IVF başarısızlığı olsa bile, mikromaiplasyon teknikleri uygulanarak normal çocuklar elde etmek mümkündür. Günümüzde daha henüz araştırmacılar konvansiyonel semen değerlendirmelerine göre mikrocerrahi tekniklerden hangi hasta grubunun faydalanamayacağını bulamamışlardır.

Bugüne kadar yayınlanan bulgular doğrultusunda SZI ve PZD beraber kullanıldığında, her siklus başına %24’lük bir klinik gebelik oranı varken, ICSI ile bu oran %35’dir. Ön çalışmalarla bu tekniklerin uygulanması sonucunda doğacak çocuklarda doğumsal defektlerin artışının söz konusu olmayacağını düşündürmektedir. Ancak yine de bu yöntemlerin çocuklar üzerine olan potansiyel efektleri araştırılmaya devam edilmelidir.