Yaşlanan Erkek(Anti-aging)
YAŞLANMA VE ANDROJEN DÜZEYLERİ
Gonadal androjenler içerisinde en önemlisi testosteron olup, %95’i testislerde Leydig hücrelerinde yapılır. Çoğu dokuda, lokal aromatizasyona uğrayarak östradiole çevrilir ya da 5 alfa-dihidrotestosteron’a (DHT) dönüşerek örneğin prostat dokusunda aktifleşir. Testislerde günde 0.24 mikromol testosteron sentezlenirken, adrenal kortekslerin kapasitesi ise esasen androstenedion olmak üzere 0.002 mikromol’dür.8
Wishart ve ark, serbest androjenleri esas alarak yaptıkları araştırmalarında testosteronda düşmenin 31 yaşından sonra başladığını ve daha sonra da devam ettiğini ortaya koymuşlardır.9 40-60 yaşları arasındaki erkeklerin %7’si, 60-80 arasındakilerin %21’i ve 80 üzerindekilerin ise %35’i normalin altında testosteron düzeylerine sahip olarak bulunmuşlardır.10 Diğer araştırıcılar ise bioaktif testosteronu ölçerek karşılaştırdıklarında 50-60 yaş arası erkeklerin yaklaşık yarısında normalin altında saptamışlardır.11 Yaşlanmaya bağlı androjenlerdeki düşüş özellikle 45-50 yaşlarında ve total testosterondaki düşmeyle ilişkili olarak ortaya çıkar.12 50 yaş üzeri erkeklerin yaklaşık 1/3’ünde erken sabah testosteron düzeyleri anlamlı şekilde düşerek 375 ng/dl’nin altına iner. Buda 20 – 40 yaş arası erkeklerin testosteron konsantrasyon yüzdelerinin 1/5 alt sınır grubuna karşılık gelmektedir. Ancak böyle bir eşik değeri her zaman anlamlı olmamaktadır, çünkü genç yaşlarındayken kısmen yüksek androjen düzeyine sahip olan erkeklerde ileri yaşlarda serum testosteronları >400 ng/dl olsa bile PADAM semptomları gelişebilirken, diğerleri < 350 ng/dl de bile belirti vermeyebilmektedirler. Bir çalışmada testosteron düzeyinin 12 nmol/L'nin altında olması hipoandrojenizm olarak yorumlanmış olmakla birlikte13, çoğu testlerde normal değer aralığı 10 ile 35 nmol/L arasında kullanılmaktadır.14
Testosteronun yaşa bağlı olarak düştüğü ilk olarak, Hollander tarafından spermatik ven kanında testosteron düzeylerinin ölçülmesi sırasında ortaya çıkarılmıştır.15 Bunu takiben yapılan çok sayıdaki çalışmada, testosterondaki bu düşüşün gerçekten yaşlanma olayı ile mi ilgili olduğu yoksa eşlik eden sistemik hastalıklar ya da kullanılan ilaçlara mı bağlı olduğu tartışmalı bir hale gelmiştir. Günümüzde anlaşılmıştır ki, bio-aktif (seks hormon bağlayan globulin-SHBG’e bağlı olmayan) testosterondaki yaşa bağlı düşüş, total testosterondaki düşüşden çok daha anlamlıdır.16 Dolaşımdaki testosteron üç fraksiyon halinde bulunur: serbest testosteron (totalin %2’sini oluşturur), albumine bağlı testosteron (totalin yaklaşık %40-60’ı) ve SHBG’e bağlı testosteron (totalin yaklaşık %40-60’ı). Albumine çok gevşek bağlandığı için, testosteron bundan kolayca ayrılıp biyolojik olarak aktif işlevlerde (hücre membranından geçip nukleusta gen aktivasyonu yaparak) bulunabilir. Bu nedenle, albumine bağlı testosteron ile serbest testosteron birlikte biyolojik olarak aktif testosteronu oluştururlar. SHBG’e çok sıkı bağlandığı için, testosteron bu fraksiyonundayken biyolojik bir aktivite gösteremez.17 Testosteronun bioaktivitesi için geliştirilen bir indeks "androjen indeksi" olup, 100 X total testosteron/SHBG şeklinde hesaplanılır.8
Andropoz semptomlarının ortaya çıkmasında esas sorumlu olan testosteron fraksiyonu biyoaktif olanıdır. Serum LH’da yaşa bağlı belirgin bir yükselme olmaksızın total testosteronda bir düşmenin gözlenmiş olması bunu destekler niteliktedir.18
Plazma testosteron düzeyindeki düşüş, hedef dokulardaki androjen konsantrasyonu ile de paralellik gösterir.19
Plazma total testosteron seviyesinde 25 (ort. 23 ± 7 nmol/l) ve 75 (ort. 16 ± 6 nmol/l) yaşları arasında ortalama %35 düşüş olmaktadır. Buda yaklaşık olarak her yıl için %0.4’lük bir düşüşe karşılık gelmektedir.20 Diğer bir ifadeyle her dekad için 110 ng/dl düşüş olmaktadır.21 Albumine bağlı testosteron ile serbest fraksiyon için bu düşüş daha hızlı gerçekleşmektedir: sırasıyla %1/yıl ve %1.2/yıl. Serbest testosteron seviyesinde aynı yaş aralığındaki düşüş ise 430 ± 100’den 220 ± 80 pmol/l’e, yani %50-60 oranında gerçekleşmektedir.22 Serbest testosteronun çok daha fazla düşmesinin nedeni SHBG’deki yaşa bağlı konsantrasyonundaki artış ve neticede testosteron bağlama kapasitesindeki artıştır. SHBG konsantrasyonu her yıl %1.2 oranında artar.20 SHBG’deki bu artışın kesin nedeni ise tam anlamıyla aydınlatılmış değildir. Ancak, plazma büyüme hormonundaki yaşa bağlı düşüş ile serbest östradiol / serbest testosteron oranındaki artışın burada sorumlu olabileceği ileri sürülmektedir.22 Periferik yağ dokusundaki artış da, aromataz aktivasyonu yoluyla serum östrojenindeki artışı hızlandırmaktadır. Artan östrojen ise karaciğerde SHBG sentezini artırır.
Testosteronun 5a redüksiyona uğramış metaboliti olan DHT plazma düzeyi ise yaşlanma ile pratik olarak bir değişim göstermez.23
Her ne kadar serbest testosteron düzeyi yaşa bağlı olarak düşmekteyse de, bireyler arasında önemli farklılıklar da gözlenmektedir. 75 yaşın üzerindeki erkeklerin yaklaşık %20’sinde testosteron seviyesi genç erkeklerin normal değerler aralığının üst çeyreği içerisinde bulunurken, %25’inde hipogonadal düzeyde belirgin düşme vardır (< 11 nmol/l total ve < 220 pmol/l serbest testosteron).24 İleri yaşlarda görülen hipoandrojenizm durumu genellikle orta şiddette olup, PADAM; parsiyal androjen yetersizliği, ifadesi ile tanımlanmaktadır. Ancak unutulmamalıdır ki, yaşlı erkeklerde testosteron düzeyinin hesaplanması için kullanılan değerler, genç erkeklerden elde edilen verilere dayanmaktadır. Bu değerlerin yaşlı erkekler için de geçerli olup olmayacağı tartışma konusudur. Gerçekten de, androjenlere karşı dokuların hassasiyeti gençlerde ve yaşlılarda farklı olabilir. Yaşlanmanın yanı sıra, plazma testosteron düzeyini etkileyebilecek ve bireyler arasında farklılıklara neden olabilecek başka faktörler de mevcuttur. Örneğin genetik faktörler bunda önemli rol oynayabilir ve serbest testosteron düzeyindeki değişikliklerden %30 oranında sorumlu tutulmaktadır.25 Diğer yandan, testosteron salgılanmasındaki mevsimsel değişiklikler (sonbaharda en yüksek) ve pulsatil karakteri de bilinmelidir.26,27 Erken sabah saatlerinde plazma testosteron düzeyi, öğleden sonrakine göre belirgin yüksek bulunur. Burada LHRH ve LH'daki pulsatil salınımdaki değişiklikler sorumludur. Yaşlanma ile bu ritm ilerleyici olarak bozulur, ve sonuçta tamamen kaybolur. O nedenle, genç ve yaşlı erkeklerde öğleden sonra alınan kan örneklerinde serum testosteron düzeyleri arasındaki fark orta dereceden bulunurken, sabah alınan örneklerde bu fark daha belirgin hale gelir.19 Obezite de olasılıkla insülin direncine bağlı hiperinsülinizm yoluyla SHBG düzeyini düşürerek total testosteron azalması yapabilir.22 Morbid obezitede (BMI > 35) serbest testosteron da düşer. Diyetin de önemi vardır. Vejeteriyanlarda SHBG yükselir ve serbest testosteron düşer.28 Sigara içenlerde içmeyenlere göre testosteron düzeyi %5-15 daha yüksek bulunmuştur.29 Alkolikler ve ilaç alışkanlığı olanlarda ise testosteron değerleri daha düşük kalmaktadır.30 Ağır spor aktiviteleri ve fiziksel stresin de kortikotropin salgılatıcı hormon üzerinden GnRH sekresyonunu baskılayarak, biyolojik-aktif testosteronu düşürdüğü, SHBG’ü artırdığı ortaya konulmuştur.31 Psikolojik stres, depresyon ve diyabet, romatoid artirit, karaciğer yetersizliği, böbrek yetersizliği ve akciğer hastalıkları gibi kronik hastalıklarda da hipogonadotropik hipogonadizm görülebilmektedir.32,33
Yaşlılarda plazma testosteron düzeyini yorumlarken göz önünde bulundurulması gereken bir diğer önemli husus ise bu yaş grubunda antihipertansifler, hipnotikler, nöroleptikler, kortikoidler gibi ilaçların sıklıkla kullanılabildiği ve buna bağlı testosteron seviyesindeki düşüşün artacağıdır.34
YAŞLI ERKEKLERDE TESTOSTERONDAKİ DÜŞÜŞÜN MEKANİZMASI
Testiküler fonksiyonlarda yaşa bağlı azalmanın kompleks bir mekanizması vardır. Yaşlanma ile paralel olarak bir Sertoli hücre markırı olan inhibin-B kan düzeyinde ve inhibin-B / FSH oranında belirgin düşüş meydana gelmektedir.35 Bununla ilgili olarak yapılan çalışmalarda Leydig hücrelerinde sayıca azalma36 ve testiküler perfüzyonda bozulma37 saptanmıştır. Ayrıca, Leydig hücrelerinde testosteron sentezinden sorumlu enzim aktiviteleri de yaşla paralel olarak azalmaktadır.38 Rat’larda Leydig hücrelerinde yapılan bir protein olan steroidojenik akut regülatör protein (STAR)’deki azalma ile testosterondoki düşüklük de birlikte görülmektedir.39 Dışarıdan hCG verildiği zaman, gençlerle karşılaştırıldığında yaşlılarda Leydig hücreleri daha az testosteron yaparlar.40 Leydig hücrelerinin bu fonksiyon bozukluğu ya da sayıca azalması, hCG ile uyarıma karşı testosteron yanıtında yetersizlikle kendini belli eder.41 Eğer Leydig hücre fonksiyonları bozulmuş ve testosteron sentezi düşmüş ise, normalde LH sekresyonunda da bir artma beklenilir. Oysa yaşlı erkeklerde, hipotalamus-hipofiz-testis aksının steroid hormonlarının inhibisyonuna (feedback) olan duyarlılıklarındaki azalma ya da GnRH boluslarının salınımında ve bunun neticesinde LH pulslarının amplitüdündeki azalma sonucu, LH seviyesi sıklıkla düşmüş veya normal bulunmaktadır.42 Gerçekten de, plazma testosteron düzeyi ile LH salınım amplitüdü arasında önemli bir paralellik bulunmaktadır.43 Ancak, testosteron düzeyinde yaşa bağlı düşüşte gerek testiküler gerekse hipotalamik faktörlerin bir arada bulundukları göz önüne alınarak, gonadotropinlerin GnRH uyarımına normal yanıt vermeleri primer hipotalamik bir fonksiyon bozukluğunun sorumlu olabileceği görüşünü desteklemektedir.44
Serum 5 DHT konsantrasyonunda yaşa bağlı değişiklik daha az belirgindir. Değişmediği, yükseldiği ya da düştüğü konusunda değişik gözlemler bildirilmiştir.23,45,46 Zaten 5 DHT’un hangi serum konsantrasyonunun prostat gibi hedef organlar içindeki lokal konsantrasyonuna karşılık geldiği de açık değildir.47
ADRENAL ANDROJENLERDE YAŞA BAĞLI DÜŞÜŞ: ADRENOPOZ
Kantitatif anlamda en önemli androjenler her ikisi de adrenalden salgılanan dehydroepiandrosteronesulfate (DHEAS) ve yaklaşık %50’si periferde DHEAS’dan oluşan dehydroepiandrosterone (DHEA)’dır. Ancak, bunların androjen reseptörlerine afiniteleri diğer androjenlerden daha düşük olduğu için zayıf androjenler olarak bilinirler. Yine de periferik dokularda intrakrin olarak hem testosterona hem de östrojenlere dönüşebilmektedirler.48
Testosteron günde 4-8 mg salgılanırken, DHEAS 25-30 mg, DHEA ise 4-5 mg miktarlarda yapılırlar. Plazma DHEA ve DHEAS seviyeleri 30 yaşından itibaren hızlı bir düşüş göstererek, 75 yaşında plazma seviyeleri 30 yaşındakinin %25’inden daha azdır.45 Ancak bu düşüş de bireyler arasında büyük farklılıklar ortaya koymaktadır. Adrenal korteksten daha az miktarda salgılanan androstenedione miktarı da yaşlanma ile yaklaşık %50 düşüş gösterir.
Adrenal kaynaklı DHEA(S) düzeylerinde yaşlanma ile belirgin düşüş görülmesi, bu steroidlerin de fizyolojik yaşlanma sürecinde etkili olabileceğini düşündürmektedir. Ancak, bunların zayıf androjenik etkilerinin yanı sıra fizyolojik rolleri konusunda bilgilerimiz kısıtlıdır.
DHEA(S); periferik dokularda aktif androjenler olan testosteron ve dihydrotestosterona dönüşür ve yine burada inaktif metabolitlerine yıkılırlar. Bu aktif androjenler ise kana geçmezler. İşte bu nedenle, dokunun lokal ihtiyacına bağlı olarak aktif androjenleri lokal olarak oluşturdukları düşünülmektedir.49 Lokal oluşan androjenlerin klinik önemi tam bir açıklık kazanmamıştır. Adrenal androjenlerin prostatta büyümeyi ve karsinomu uyardıkları bilinmektedir. Kastrasyonu takiben, doku içi DHT konsantrasyonu hala 65 yaşındaki sağlıklı bir erkeğinkinin %40’ı seviyesinde kalabilmektedir. Diğer yandan, her iki testisin doğuştan gelişmediği ve adrenokortikal fonksiyonları normal erkeklerde ise hipoplastik bir prostatın bulunması, adrenal androjenlerden in situ oluşan DHT’un anlamlı bir prostat gelişiminde yetersiz kaldığını ortaya koymaktadır.50 Bütün bunlar göz önüne alındığında, DHEA(S) seviyelerinde yaşa bağlı düşüşün yaşlanan erkekte klinik semptomatolojiden sorumlu olduğunu ileri sürmek için çok erken olduğu anlaşılmaktadır. Yine de, dışarıdan DHEA verilerek plazma DHEA(S) düzeylerinin erişkin erkek sınırları içerisine getirildiği yaşlılarda fiziksel ve psikolojik belirgin bir iyileşmenin sağlanabileceği de bir çok çalışmada bildirilmiştir.51
KAYNAKLAR
1. Deslypere JP, Vermeulen A. Leydig cell function in normal men: Effect of age, life style, residence, diet and activity. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: 955-962.
2. Silber SJ. Effects of age on male fertility. Semin Reprod Endocrinol 1991; 9: 241-8.
3. Longcope E. The effect of human chorionic gonadotropin on plasma steroid levels in young and old men. Steroids 1973; 21: 583.
4. Wang C, Hikim APS, Lue YH, Leung A, Baravarian S. Swerdloff RS. Reproductive aging in the Brown Norway rat is characterized by accelerated germ cell apoptosis and is not altered by luteinizing hormone replacement. J Androl 1999; 20: 509-18.
5. Nieschlag E, Lammers U, Freischem CW, Langer K, Wicking EJ. Reproductive function in young fathers and grand fathers. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55: 671-81.
6. Schwardz D, Mayaux MJ, Spira A, Muscato MC, Jouannet P, Czyglitz F, David G. Semen characteristics as a function of age in 833 fertile men. Fertil Steril 1983; 39: 530-1.
7. Guanes PP, Gallardo E, Levy M, Simo C, Remohi J, Pellicer A. Effect of age on sperm fertilizing potential: oocyte donation as a model. Hum Reprod 1996; 52: Abstract 112.
8. Basaria S, Dobs AS. Hypogonadism and androgen replacement therapy in elderly men. Am J Med 2001; 110: 563-72.
9. Wishart JM, Need AG, Horowitz M, Morris HA, Nordin BE. Effect of age on bone density and bone turnover in men. Clin Endocrinol 1995; 42: 141-6.
10. Vermeulen A, Deslypere JP. Testicular endocrine function in the ageing male. Maturitas 1985; 7: 273-9.
11. Koremann SG, Morley JE, Mooradian AD. Secondary hypogonadism in older men: its relation to impotence. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 963-9.
12. Comhaire FH. Andropause: hormone replacement therapy in the aging male. Eur Urol 2000; 38: 655-62.
13. Vermeulen A, Kaufman JM. Aging of the hypothalamic pituitary-testicular axis in men. Horm Res 1995; 43: 25-8.
14. Bain J. Andropause: testosterone replacement therapy for aging men. Can Fam Physican 2001; 47: 91-7.
15. Hollander N, Hollander VT. The microdetermination of testosterone in human spermatic vein blood. J Clin Endocrinol Metab 1958; 18: 966-71.
16. Pearson UJD, Blackman MR, Metter EJ, Waclawiw Z, Carter HB, Harman JM. Effect of age and cigarette smoking on longitudinal changes in androgens and SHBG in healty males. Ann Meeting Endocrin Soc (Bethesda) 1995; 77: P2-129.
17. Nankin HR, Calkins JH. Decreased bioavailable testosterone in aging normal and impotent men. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 1418-20.
18. Morley JE. Testosterone replacement and the physiologic aspects of aging in men. Mayo Clin Proc 2000; 75 (suppl): S83-S87.
19. Deslypere JP, Vermeulen A. Aging and tissue androgens. J Clin Endocrinol Metab 1981; 35: 430-4.
20. Gray A, Feldman HA, McKinlay JB, Longcope C. Age, disease and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusettes male aging study. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1016-25.
21. Morley JE, Kaiser FE, Perry HM, et al. Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in healthy older men. Metabolism 1997; 46: 410-3.
22. Vermeulen A, Kaufmann JM, Giagulli VA. Influence of some biological indices on sex hormone binding globulin and androgen levels in aging and obese males. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1921-7.
23. Gray A, Feldman H, McKinlay JB, Loncope C. Aging, disposal and changing sex hormone levels in middle aged men: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1016-25.
24. Kaufman JM, Vermeulen A. Androgens in male senesence. In: Nieschlag E, Behre HM (eds). Testosterone action, deficiency, substitution, 2nd ed, s. 437-71, Berlin, Springer, 1997.
25. Meikle AW, Bishop T, Stringham JD, West DW. Quantitating genetic and non genetic factors to determine sex steroid variation in normal male twins. Metabolism 1986; 35: 1090-5.
26. Smals AGH, Kloppenburg PWC, Benraad TJ. Circannual cycles in plasma testosterone levels in men. J Clin Endocrinol Metab 1976; 42: 479-82.
27. Veldhuis JD, King JC, Urban RJ, Rogol AR, Evans WS, Kolp LA et al. Operating characteristics of male hypothalamo-pituitary gonadal axis: pulsatile release of testosterone and follicle stimulating hormone and temporal coupling with luteinizing hormone. J Clin Endocrinol 1987; 65: 929-47.
28. Key T, Roe L, Thorogood M, More JW, Clark MC, Wang DY. Testosterone, sex hormone binding globulin, calculated free testosterone and estradiol in male vegetarians and omnivores. Br Med J 1960; 64: 111-9.
29. Dai WS, Gutai JP, Kuller LH, Cauley JA. Cigarette smoking and serum sex hormones in man. Am J Epidemiol 1988; 128: 796-800.
30. Cicero TJ: Alcohol induced defects in the hypothalamo-pituitary-luteinizing hormone action in the male. Alcoholism 1992; 6: 207-15.
31. Bernton E, Hoover D, Galloway R, Popp K. Adaptation to chronic stress in military trainees: Adrenal androgens, testosterone, glucocorticoids, IgF-1 ve immune functions. Ann New York Acad Sci 1995; 774, 217-31.
32. Nilsson P, Möller L, Solstad K. Adverse effects of psychosocial stress on gonadal function and insulin levels in middle aged males. J Int Med 1995; 237: 479-86.
33. Turner HE, Wass JAH. Gonadal function in men with chronic illness. Clin Endocrinol 1997; 47: 379-401.
34. MacAdams MP, White RH, Chipps BE. Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med 1986; 104: 648-51.
35. Mahmoud AM, Goenmaere S, De Bacquer D, Comhaire FH, Kaufman JM. Serum inhibin B levels in community-dwelling elderly men. Clin Endocrinol. 36. Neaves WB, Johnson L, Porter JC, Parker CR, Petty CS. Leydig cell numbers, daily sperm production and gonadotropin levels in aging men. J Clin Endocrinol Metab 1984; 49: 269-75.
37. Sasano N, Ichijo S. Vascular patterns of the human testis with special reference to senile changes. Tohoku J Exp Med 1969; 99: 269-76.
38. Vermeulen A. Clinical review: androgens in the aging male. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 221-4.
39. Leers-Sucheta S, Stocco DM, Azhar S. Down-regulation of steroidogenic acute regulatory (StAR) protein in rat Leydig cells: implications for regulation of testosterone production during aging. Mech Ageing Dev 1999; 107: 197-203.
40. Longcope E. The effect of human chorionic gonadotropin on plasma steroid levels in young and old men. Steroids 1973; 21: 583.
41. Rubens R, Dhondt M, Vermeulen A. Further studies on Leydig cell function in old age. J Clin Endocrinol Metab 1984; 39: 40-5.
42. Winters SJ, Atkinson L. Serum LH concentration in hypogonadal men during transdermel testosterone replacement therapy through scrotal skin: further evidence that ageing enhances testosterone feedback. Clin Endocrinol 1997; 47: 317-22.
43. Vermeulen A, Kaufman JM, Deslypere JP, Thomas G. Attenuated LH amplitude but normal LH pulse frequency and its relation to plasma androgens in hypogonadism of obese men. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1140-6.
44. Kaufman JM, Giri M, Deslypere JP, Vermeulen A. Influence of age on the responsiveness of the gonadotrophs to luteinizing hormone releasing hormone in males. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 1255-60.
45. Vermeulen A. Dehydroepiandrosterone and aging. Ann New York Acad Sci 1995; 774: 121-5.
46. Tsitouras P, Bulat T. The aging male reproductive system. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: 297-312.
47. Mooradian AD, Morley JE, Korenman SG. Bological actions of androgens. Endocrinol Rev 1987; 8: 1-19.
48. Labrie F. DHEA and the intracrine formation of androgens and estrogens in peripheral target tissues: its role during aging. Steroids 1998; 63: 322-8.
49. Labrie F, Belanger A, Simard J, Van Luu V, Labrie C. DHEA and peripheral androgens and estrogens formation: intracrinology. Ann New York Acad Sci 1993; 5: 774.
50. Vermeulen A. Andropause. Maturitas 2000; 34: 5-15.
51. Yen SCC, Morales AJ, Khorran O. Replacement of DHEA in aging men and women: potential remedial effects. Ann New York Acad Sci 1995; 774: 128-42.
YAŞLANAN ERKEKTE ANDROJEN DÜŞÜKLÜĞÜNÜN KLİNİK ÖNEMİ VE ANDROPOZ
Yaşlanan erkekte androjen sekresyonundaki yaşa bağlı düşüşün tam ve ani olmaması nedeniyle "andropoz" terimi tartışılmakla birlikte, buna karşılık olarak PADAM (Partial or Progressive Androgen Deficiency of the Aging Male) ya da büyüme hormonu gibi diğer hormonlardaki azalmayı da göz önüne alarak PEDAM (Partial Endocrine Deficiency) ifadeleri de tercih edilmektedir.
Testosteron, pubertede sekonder seks karekterlerinin ortaya çıkmasından sorumlu bir hormondur. Libido ve cinsel arzuda potent bir etkisi bulunur. Anabolik etkisi ile kas, kemik, kemik iliği (eritropoez), immün sistem ve beyindeki metabolik olayları da düzenler. Bu nedenle, testosterondaki düşüklük ilgili olduğu metabolik olaylardan kaynaklanan belirtilerin görülmesine neden olacaktır (1).
Genel olarak bakıldığında PADAM sendromuna ait semptomlar kompleksi 3 grup halinde toplanabilir: psikolojik belirtiler, somato-vejetatif belirtiler ve seksüel yakınmalar (2).
TESTOSTERONUN PSİKOLOJİK YAPI ÜZERİNE ETKİLERİ
Testosteron düşüklüğünün psikolojik belirtileri cesarette azalma, depresif huy hali, irritabilite, anksiyete ve sinirliliktir. Motivasyon da azalma ve yorgunluk da eşlik eder.
Eksperimental çalışmalarda testosteronun hafıza üzerine olumlu etkileri bulunduğu ortaya konmuştur (3). Dihidrotestosteron (DHT) veya östrojenlerin ise bu etkiyi azalttıkları gözlenmiştir. Alzheimer hastalığı bakımından üzerinde araştırma yapılan bazı tür farelerde testosteron düşüklüğü neticesi erken hafıza defektlerinin geliştiği, testosteron replasmanını takiben ise düzeldiği bildirilmiştir (4). Ayrıca, hatırlama (cognition) bozukluklarının erkeklerde kadınlara göre daha fazla olduğu da bilinmektedir (5). Yaşlı erkeklerde testosteronun visuospatial cognition’ı düzelttiği gösterilmiştir (6).
Düşük testosteron seviyeleri ile halsizlik ve yorgunluk hissi genellikle birlikte görülmekte olup, testosteron replasmanı erkeğin kendini daha iyi hissetmesini sağlamaktadır. Depresyonlu hastalarda da testosteron düzeyleri sıklıkla düşük bulunmuştur (7). Ancak, testosteronun, yaşlı erkeklerde sıklıkla mevcut olan dysphoria durumunu düzeltebileceği konusunda veriler kısıtlıdır (8). Her ne kadar yaşlı erkeklerde testosteronun agresif davranışlar üzerine etkileri test edilmemiş ise de, hayvan çalışmalarında kastrasyonun agresyonu azalttığı gösterilmiştir (9).
TESTOSTERON VE SOMATO_VEJETATİF SİSTEM
Burada eklem ve kas yakınmaları, terleme, sıcak basması, uyku ihtiyacında artış, uyku bozuklukları, kuvvette azalma ve kendini iyi hissetmeme ön plana çıkar. Bunlara hafıza ve konsantrasyon güçlüğü ile hafif aktiviteler de bile fiziksel yorgunluk eşlik eder. Vücut ve organların yağ kitleleri artarak, kardiyo-vasküler hastalık riski ile insüline direnç fazlalaşır. Kısmi androjen yetersizliği kemik kitlesinde ilerleyici bir kayba ve neticede osteoporoz gelişerek vertebra ve kalça kemiklerinde kırılma riskine yol açar. Özellikle bu son durumun sonuçları erkeklerde kadınlardan daha ağır seyretmektedir (10).
Kas kitlesi ve gücü yaşa bağlı olarak azalmaktadır. Ancak, kas kitlesinde ve gücündeki azalma yaşın yanı sıra, beslenme, fiziksel aktivite, IGF-1 ve serbest testosteron ile de yakından ilişkilidir (11). Testosteron eksikliğine bağlı şiddetli kas zayıflığı literatürde bildirilmiştir (12). Yaşlanmadan serbest oksijen radikalleri veya superoksid’e bağlı mitokondrial DNA hasarı sorumlu tutulmaktadır (13) Mitokondrial DNA ise, kas fonksiyonlarından sorumlu protein senteziyle ilgilidir. Gençlerle karşılaştırıldığı zaman, daha yaşlı olanlarda mitokondrial protein sentezinde belirgin düşüş ortaya çıkmaktadır (14). Vücutta enerji gerektiren aktivitelerin çoğunda mitokondrial DNA’nın gerekliliği göz önüne alınırsa ve yaşa bağlı olarak mitokondri fonksiyonlarındaki azalma ile birlikte düşünülürse, yaşlanma ile ortaya çıkan yorgunluk ve güçsüzlüğün izahı bununla ilişkilendirilebilir (13). Serbest testosteron düzeyi ile iskelet kası miyozin ağır zinciri (MHC) proteini sentezi arasında anlamlı ilişki mevcuttur (15). Hipogonadal erkeklerde testosteron verilmesini takiben MHC’de %46 artış görülür (16). Kasta esas kontraktil protein olan bu MHC’nin sentezinin ekzersiz ile etkilenmediği gösterilmiştir. Ama yaşlanmanın etkisi ve ekzersizin buna katkısı daha geniş araştırmalarla ortaya çıkarılmayı beklemektedir. Yaşlı erkeklerde testosteron tedavisi ile kas kuvvetinde artış sağlanabilmektedir (17). Aynı çalışmada kas içinde protein ve IGF-1 düzeylerinde artış da gözlenmiştir. Başka çalışmalarda testosteronun kas kitlesinde artış da yaptığı gösterilmiştir (18). Sih ve ark, plasebo ile karşılaştırdıklarında, 1 yıl süreyle testosteron uyguladıkları hipogonadal yaşlı erkeklerin kavrama kuvvetinde artış geliştiğini bildirmişlerdir (19). Bütün bu sonuçlar testosteronun yaşlı erkeklerde kas kuvvetini arttırdığı fikrini desteklemektedir.
Bazı çalışmalarda vücut yağ miktarının testosteron verilmesi ile azaldığı ileri sürülmüştür (20). Yaşa paralel olarak leptin düzeyinde artma da meydana gelir (21). Leptindeki bu artış, serum testosteronundaki düşüş ile ilişkilidir. Zaten testosteron verilmesini takiben leptinde de tekrar düşme başlar. Yaşlılarda görülen fizyolojik anoreksinin leptindeki artışdan kaynaklandığı ileri sürülmektedir (22).
Erkeklerin önemli bir kısmında yaşa bağlı olarak osteoporoz gelişir. Kesin sıklığı bilinmemekle birlikte %6 ile %10 arasında gelişebilmektedir (23). Bildirilmeyen olgular ve idiyopatik osteoporozis de düşünüldüğünde, bu sayının çok daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir (24). Bir erkeğin hayatı boyunca osteoporoza bağlı kırık geliştirme riski %29 olarak bildirilmiştir (25). Erkekte osteoporozun ikinci sıklıkta rastlanılan nedeni hipogonadizimdir ve semptomatik vertebra kırığı olan erkeklerin %20’sinde, femur başı kırığı olan yaşlı erkeklerin ise %50’sinde hipogonadizm bulunur (26). Yaşa bağlı olarak erkekte kemik mineral dansitesi düşer, femur boynu kırığı riski artar (27). Femur boynu kırığı erkekte önemli bir morbidite nedenidir (28). Minimal travmalaral bu kırıkların ortaya çıkışları, testosteron seviyesindeki düşüklük ile ilişkilendirilmiştir (29). Hipogonadizmin kemik dansitesi üzerine olan olumsuz etkisinin en çarpıcı kanıtı, kastrasyon yapılan erkeklerde 5 yıl içerisinde hızlı bir kemik kaybının gelişmiş olmasıdır (30). Hipogonadal osteoporozda hem kortikal hem de trabeküler kemik azalmaktadır. Hipogonadal erkeklerde testosteron replasmanı kemik mineral dansitesini artırır (31). Burada etkinin direkt testosteronun kendisine mi yoksa metaboliti olan östradiole mi ait olduğu kesin ortaya konmuş değildir. Transdermal testosteron uygulamalarının da bu tür olgularda kemik dansitesi üzerinde efektif olduğu başka çalışmalarda da gösterilmiştir (32).
Bütün veriler, yaşlı hipogonadal erkeklerde testosteronun kas kitlesi, kemik mineral dansitesi ve yağ kitlesi üzerine pozitif etkisi bulunduğunu vurgulamaktadır.
TESTOSTERON VE KORONER KALP HASTALIĞI
Epidemiyolojik olarak incelendiğinde, düşük testosteron koroner kalp hastalığı için bir prediktör olarak görülmektedir (33). Anjiografik çalışmalarda düşük testosteron seviyesi ile ateroskleroz plaklarındaki artışın birlikteliği dikkat çekmektedir (34). Koroner kalp hastalıklarında miyokard iskemisi üzerine testosteronun akut anti-iskemik etkileri incelendiğinde, kısa süreli depresyonları azalttığı ortaya konmuştur (35). Başka bazı çalışmalarda da testosteron replasmanının anjina veya miyokard infarktüsü gelişimi ile bir ilişkisi bulunmadığı gösterilmiştir (36). Yaşlı erkeklerde testosteron replasmanının lipidler üzerine etkisi çok azdır. Testosterone undeconoate’ın erkekte anjinal semptomları azalttığı bildirilmiştir (37). Sonuç olarak görülmektedir ki, testosteronun erkekte kalp üzerine olumlu etkileri bulunmaktadır. Testosteronun kalp üzerine koruyucu etkileri bulunduğu başka araştırmacılarca da önerilmektedir (38). Ayrıca, fibrinolitik aktiviteyi artırarak ve fibrinojeni azaltarak da koroner arter hastalıklarını önlediği bildirilmektedir (39).
TESTOSTERON VE PROSTAT
Testosteronun prostat bezinin gelişimi konusundaki rolü yıllardan beri izah edilmiş olmakla beraber, testosteron ile prostat kanseri gelişimi arasında anlamlı bir ilişki gösterilememiştir. Testosteron seviyesinin hangi hastalarda prostat kanseri gelişeceği konusunda tahmin ettirici bir önemi de bulunmamaktadır (40). Testosteron replasmanının BPH ve prostat kanseri üzerine etkileri konusunda değişik fikirler ileri sürülmekte olup, kesin bir kanıya varmak için daha uzun süreli takip sonuçlarının beklenmesi gerektiği vurgulanmaktadır (36,40,41,42,43,44).
TESTOSTERON, LİBİDO VE POTENS
Ereksiyonlarda zayıflama ve kısa sürme neticesi potens azalması, orgazm hissinde azalma, ejakulat volümünde düşüklük ve libido azalması yaşlanma ile ortaya çıkan androjen düşüklüğünün cinsel sistemdeki belirtilerini oluşturur. Ayrıca, uyku ve erken sabah ereksiyonları sayı ve rijidite bakımından da zayıflar (45).
Bir çok çalışmada testosteronun libidoyu düzelttiği bildirilmiştir (45). Testosteron seviyesinin potens ile sabit bir ilişkisi yoktur (46). Ancak, testosteronun olasılıkla nitrik oksid yolu üzerinden ereksiyonun kuvvetini etkilediği de gösterilmiştir (47).
PREMATÜR ANDROPOZ
Erkekte erken androjen düşüklüğüne ve buna ait semptomlara yol açan değişik durumlar bulunmaktadır. Bunlar arasında inmemiş testis, torsiyon, orşit ve varikosel gibi testiste hasara neden olabilen konjenital veya akkiz hastalıklar sayılabilir (10). Adolesan dönemde varikosele %8 oranında rastlanılmaktadır. Tubüler fonksiyonlarda bozukluk yapmasının yanı sıra, Leydig hücrelerinin testosteron salgılama fonksiyonlarını da bozar. Buda, dördüncü ve beşinci dekadlarda varikoseli bulunmayan erkeklere göre ortalama 20 yıl daha erken testosteron düşüklüğü ve buna ait semptomların gelişmesine yol açar (48). Testis kanseri nedeniyle tedavi edilmiş ya da çok sayıda testis biyopsisi alınmış erkekler için de aynı durum söz konusu olabilir (10).
Obezite, serum testosteronunu düşürerek hipogonadizm semptomları yaratabilir. Gerçekten de vücut kitle indeksi (BMI) ile total testosteron konsantrasyonu arasında ters korelasyon bulunmaktadır. BMI arttıkça, serbest testosteron düşerek hipoandrojenizm belirtileri görülebilir (49).
ANDROPOZ TANISI
Yaşlanan erkekte andropoz tanısı için semptomlara dayanan değişik skalalar geliştirilmiştir (Tablo 1) (50). Bunun yanısıra, yaşlı populasyonunda sık rastlanılan diyabet ve vasküler skleroz gibi sık görülen sistemik hastalıklar ile malignite sorgulanmalıdır. Fizik muayene sırasında testislerde küçülme ve kıvamında yumuşama ile pubik kıllanmada yetersizlik hipoandrojenizasyonu düşündüren bulgulardır.
Kendini sağlıklı hissetmeme
Kas ve eklem ağrıları
Terleme
Uyku bozuklukları
Uyku ihtiyacında artma
İrritabilite
Sinirlilik
Anksiyete
Yorgunluk
Kas kuvvetinde azalma
Depresif huy hali
Tam motivasyon kırıklığı veya ölümü isteme
Sakal çıkmasında azalma
Potens kaybı
Sabah ereksiyonlarının sıklığında azalma
Libido veya cinsel aktivite azalması
Tablo 1. Yaşlanan erkekte semptom skalası. Semptomlar 1 (semptomun hiç bulunmaması), 2 (hafif derecede), 3 (orta derecede), 4 (şiddetli derecede) ve 5 (çok şiddetli) olmak üzere numaralandırılır.
Hipoandrojenik durumu ortaya çıkarmak için esas tanı total ve serbest testosteron ile bazen 5 alfa, 3 alfa-androstenediol düzeylerinin ölçülmesiyle konulur. Ayrıca, kemik mineral dansitesi ve serum lipitlerinin ölçülmesi de bunlara eklenilebilir. Prostatın rektal muayenesi, serum PSA düzeyinin tayini ve gerekiyorsa transrektal ultrasonografi ve prostat biyopsisi mutlak yapılması gereken incelemelerdir. Sonuç olarak, yaşlanan erkekte testosteron düzeyindeki düşmeye bağlı olarak bir takım hipoandrojenizasyon bulguları görülebilmektedir. Bu hastalarda önemli morbiditelere yol açabilecek bazı hastalıkların ortaya çıkabileceğini daima akılda tutarak, gerekli testlerin yapılması ve tedavi gerektirecek hastaların dikkatlice seçilmesinin gerekli olduğu kanısı edinilmektedir.
KAYNAKLAR
1. Bagatell CJ, Bremner WJ: Androgens in men-uses and abuses. N Eng J Med 1996; 334: 707-14.
2. Heinemann LAJ, Zimmermann T, Vermeulen A, Thiel C, Hummel W: A new "aging males" symptoms rating scala. Aging Male 1999; 2: 105-14.
3. Flood JF, Morley JE, Roberts E: Memory-enhancing effects in male mice of pregnenolone and steroids metabolically derived from it. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 1567-71.
4. Flood JF, Farr SA, Kaiser FE, et al: Age-related decrease of plasma testosterone in SAMP8 mice; replacement improves age-related impairment of learning and memory. Physiol Behav 1995; 57: 669-73.
5. Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D: Gender differences in cognitive function with age: the Rancho Bernardo Study. J Am Geriat Soc 1999; 47: 159-64.
6. Jankowsky JS, Oviatt SK, Orwall ES: Testosterone influences spatial cognition in older men. Behav Neurosci 1994; 108: 325-32.
7. Schweiger U, Deuschle M, Weber B, Korner A, Lammers CH, Schmider J, et al: Testosterone, gonadotropin, and cortisol secretion in male patients with major depression. Psychosom Med 1999; 61: 292-6.
8. Barrett- Connor E, Van Muhlen DG, Kritz-Silverstein D: Bioavailable testosterone and depressed mood in older men: the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocr Metab 1999; 84: 573-7.
9. Morley JE: Androgens and aging. Maturitas 2001; 38: 61-73.
10. Comhaire FH: Andropause: hormone replacement therapy in the aging male. Eur Urol 2000; 38: 655-62.
11. Baumgartner RN, Waters DL, Gallagher D, Morley JE, Garry PJ: Predictors of skeletal muscle mass in elderly men and women. Mech Ageing Dev 1999; 107: 123-36.
12. Orrell RW, Woodrow DF, Barrett MC, et al: Testosterone deficiency myopathy. J R Soc Med 1995; 88: 454-6.
13. Sreekumaran Nair K: Age-related changes in muscle. Mayo Clin Proc 2000; 75(suppl): S14-S18.
14. Rooyackers OE, Adey DB, Ades PA, et al: Effect of age on in vivo synthesis rates of mitochondrial protein in human skeletal muscle. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 15364-9.
15. Balagopal P, Rooyackers OE, Adey DB, et al: Effects of aging on in vivo synthesis of skeletal muscle myosin heavy-chain and sarcoplasmic proteins in humans. Am J Physiol 1997; 273: E790-E800.
16. Brodsky IG, Balagopal P, Nair KS: Effects of testosterone replacement on muscle mass and muscle protein synthesis in hypogonadal men: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3469-75.
17. Urban RJ, Bodenburg YH, Gilkison C, et al: Testosterone administration to elderly men increases skeletal muscle strength and protein synthesis. Am J Physiol 1995; 269: E820-6.
18. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P, Berlin JA, Loh L, Lenrow DA, et al: Effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 60 years of age. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2647-53.
19. Sih R, Morley JE, Kaiser FE, et al: Testosterone replacement in older hypogonadal men: a 12 month randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1661-7.
20. Marin P, Krotkiewski M, Bjorntorp P: androgen treatment of middle-aged, obese men: effects on metabolism, muscle and adipose tissues. Eur J Med 1992; 1: 329-36.
21. Behre HM, Simoni M, Nieschlag E: Strong association between serum levels of leptin and testosterone in men. Clin Endocr 1997; 47: 237-40.
22. Morley JE, Thomas DR: Anorexia and aging: pathophysiology. Nutrition 1999; 15: 499-503.
23. Bilezikian JP: Osteoporosis in men. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3431-4.
24. Bain J: Andropause: testosterone replacement therapy for aging men. Can Fam Physican 2001; 47: 91-7.
25. Jones G, Nguyen T, Sambrook PN, Kelly PJ, Gilbert C, Eisman JA: Symptomatic fracture incidence in elderly men and women: the Dubbo Osteoporosis Study (DOES). Osteoporos Int 1994; 4: 277-82.
26. Jackson JA, Spiekerman AM: Testosterone deficiency is common in men with hip fracture after simple falls. Clinical Research 1989; 37: 131-6.
27. Kannus P, Parkkari J, Sievanen H, Heinonen A, Vuori I, Jarvinen M: Epidemiology of hip fractures. Bone 1996; 18: 57S-63.
28. Poor G, Atkinson EJ, O’Fallon WM, Melton LJ: Determinants of reduced survival following hip fractures in men. Clin Orthop 1995; 319: 260-5.
29. Jackson JA, Riggs MW, Spiekerman AM: Testosterone deficiency as a risk factor for hip fractures in men: a case-control study. Am J Med Sci 1992; 304: 4-8.
30. Stepan JJ, Lachman M, Zverina J, Pacovsky V, Baylink DJ: Castrated men exhibit bone loss: effect of calcitonin treatment on biochemical indices of bone remodelling. J Clinical Endocrinol Metab 1989; 69: 523-7.
31. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P, et al: Effect of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. J Clin Endocr Metab 1999; 84: 1966-72.
32. Behre HM, Kliesch S, Leifke E, Link TM, Nieschlag E: Long-term effect of testosterone therapy on bone mineral density in hypogonadal men. J Clinical Endocrinol Metab 1997; 82: 2386-90.
33. Phillips GB, Pinkernell BH, Jing TY: The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb 1994; 14: 701-6.
34. Chute CG, Baron JA, Plymate SR, Kiel DP, Pavia AT, Lozner EC, et al: Sex hormones and coronary artery disease. Am J Med 1987; 83: 853-9.
35. Rosano GM, Leonardo F, Pagnotta P, Pelliccia F, Panina G, Cerquetani E, et al: Acute anti-ischemic effect of testosterone in men with coronary artery disease. Circulation 1999; 99. 1666-70.
36. Hajjar RR, Kaiser FE, Morley JE: Outcomes of long-term testosterone replacement in older hypogonadal males: a retrospective analysis. J Clin Endocr Metab 1997; 82: 3793-6.
37. Wu SZ, Weng XZ: Therapeutic effects of an androgenic preparation on myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary artery disease patients. Chin Med J 1993; 106: 415-8.
38. Brain J: Andropause: testosterone replacement therapy for aging men. Can Fam Physician 2001; 47: 91-7.
39. Glueck CJ, Glueck HI, Stroop D, Speirs J, Hamer T, Tracy T: Endogenous testosterone, fibrinolysis, and coronary heart disease risk in hyperlipidemic men. J Lab Clin Med 1993; 122: 412-20.
40. Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, Chan DW, Andres R, Fozzard JE, et al: Longitudinal evaluation of serum androgen levels in men with or without prostate cancer. Prostate 1995; 27: 25-31.
41. Fowler JE, Whitmore WF Jr: The response of metastatic adenocarcinoma of the prostate to exogenous testosterone. J Urol 1981; 126: 372-5.
42. Klepsch I, Maicanescu-Georgescu M, Marinescu L: Clinical and hormonal effects of testosterone undecanoate in male sexual impotence. Endocrinologie 1982; 20: 289-93.
43. Meikle AW, Arver S, Dobs ASS, Adolfsson J, Sanders SW, Middleton RG, et al: Prostate size in hypogonadal men treated with a nonscrotal permeation-enhanced testosterone transdermal system. Urology 1997; 49: 191-6.
44. Holmang S, Marin P, Lindstedt G, Hedelin H: Effect of long-term oral testosterone undecanoate treatment on prostate volume and serum prostate-specific antigen concentration in eugonadal middle-aged men. Prostate 1993; 23: 99-106.
45. Klepsch I, Maicanescu-Georgescu M, Marinescu L: Clinical and hormonal effects of testosterone undeconate (TU) in male sexual impotence. Endocrinologie 1982; 20: 289-93.
46. Korenman SG, Morley JE, Mooradian AD, et al: Secondary hypogonadism in older men: its relation to impotence. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 963-9.
47. Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, Devinoy A: Androgens modulate nitric oxide synthase messenger ribonucleic acid expression in neurons of the major pelvic ganglion in the rat. Endocrinology 1997; 138: 3093-102.
48. Comhaire F, Vermeulen A: Plasma testosterone in patients with varicocele and sexual inadequacy. J Clin Endocrine Metab 1975; 40: 824-9.
49. Vermeulen A, Goemaere S, Kaufmann JM: Testosterone, body composition and aging. J Endocrinol Invest 1999; 22: 110-6.
50. Heinemann LAJ, Zimmermann T, Vermeulen A, Thiel C, Hummel W: A new "aging males" symptoms rating scala. Aging Male 1999; 2: 105-14.
